综述：妊娠期间Omega-3相关氧脂质及其与孕龄和早产的关系：一项基于观察性研究和随机对照试验的系统评价

《Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids》：Omega-3 related Oxylipins in Pregnancy and Their Associations with Gestational Age and Preterm Birth: A Systematic Review of Observational Studies and Randomised Controlled Trials

　　

摘要

背景：母体ω-3脂肪酸水平可影响妊娠持续时间，低ω-3水平与早产风险增加相关。然而，其潜在机制尚不清楚。氧脂素衍生物是妊娠时机和早产风险的合理介导因素。本综述评估了结合ω-3暴露或干预与氧脂素谱分析的研究，是否能提供关于妊娠持续时间或早产风险的机制性见解。

方法：系统回顾了孕妇中进行的随机对照试验（RCT）和观察性研究，这些研究包含ω-3干预或记录了ω-3暴露情况，并使用液相色谱-质谱联用技术（LC-MS）定量检测氧脂素。

结果：共发现两项研究，均包含ω-3干预并通过LC-MS定量检测氧脂素，两者均为同一母体试验的嵌套研究。一项研究探讨了氧脂素与妊娠结局之间的关联，报告孕早期测定的特定脂氧合酶衍生氧脂素与自发性早产风险升高相关。另一项研究评估了ω-3补充后氧脂素谱的变化，但未评估与妊娠持续时间或早产的关联。

结论：现有证据不足以明确ω-3水平、早产或妊娠持续时间之间的关系。有限的发现提示，某些氧脂素可能与自发性早产风险相关，但证据仍处于假设生成阶段。未来需要采用标准化LC-MS方法和更广泛的氧脂素谱分析，开展设计良好的研究。

引言

早产由世界卫生组织定义为妊娠满37周前分娩[1]，其原因多种多样，包括内科疾病、感染或其他妊娠并发症。约三分之二的早产为自发性发生，无明显危险因素[1,2]。即使是低危妊娠也可能发生早产，许多早产儿面临终身的不良健康状况[1,3]，凸显了有效预防策略的必要性。与早产启动相关的潜在危险因素、分子触发因素和免疫通路激活机制仍不清楚[4]。然而，越来越多的证据表明失调的炎症和氧化应激是关键通路[4,5]。

长链多不饱和脂肪酸（LCPUFAs）与早产相关，临床试验和队列研究的证据表明，ω-3补充可降低早产风险[[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]]。从最大的试验[6,11]中超过5000例单胎妊娠的母体血样分析显示，孕早期总ω-3水平低（全血中总ω-3脂肪酸<4.2%）与早期早产风险增加相关（<34周）。在ω-3水平低的女性中，补充干预将该风险从3.16%降至0.73%（相对风险（RR）= 0.23，95% CI 0.07–0.79）。相反，在试验入组时ω-3水平充足（全血中总ω-3脂肪酸>4.9%）的女性中，由于其本身风险已较低，补充800 mg DHA加100 mg EPA与早期早产风险增加相关（0.97% vs 2.20%；25/1138 vs. 11/1139；RR = 2.27，95% CI 1.13–4.58）[6]。这些发现表明ω-3 LCPUFAs影响妊娠持续时间[[6], [7], [8], [9],11]，但产生该效应的生物学机制仍不清楚。

鉴于分娩的启动由炎症过程介导，多不饱和脂肪酸衍生的氧脂素（参与炎症调节）是影响妊娠持续时间的合理通路。氧脂素，即脂质介质，是参与炎症过程的脂肪酸氧化衍生物。大多数氧脂素由LOX（脂氧合酶）、COX（环氧化酶）或CYP450酶催化生成，也可通过自由基氧化机制非酶促形成（如异前列烷和神经前列烷）[13,14]。氧脂素参与调节血流、肌肉收缩，并具有促炎、抗炎或促消解特性，对妊娠和早产可能具有潜在影响[5,14,15]。由二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）衍生的氧脂素，如E系列和D系列消退素、保护素和马林素，通常具有抗炎或促消解作用[5]。氧脂素可以是"游离"状态，即以非共价结合方式与白蛋白结合，这是其生物活性状态；然而，大多数氧脂素以酯化或结合形式存在于磷脂和中性脂质中，这控制了游离氧脂素的生物利用度周转[16,17]。调节这种周转的确切酶促通路尚不完全清楚[18]。结合态氧脂素的生物学作用尚未完全阐明，但其可能充当清除细胞池中游離氧脂素的"储库"、作为被动氧化剂储库，或作为细胞储备库在细胞受刺激时快速释放氧脂素[19,20]。

某些环氧化酶（COX）衍生的氧脂素已知在分娩启动中发挥关键作用[21]。早在20世纪80年代，就有研究提出环氧化酶（COX）衍生的前列腺素平衡会影响妊娠持续时间[22]。特别是，由花生四烯酸（AA）衍生的前列烷类，如前列腺素E2和前列腺素F2α，促进宫颈成熟和子宫收缩，也是用于引产凝胶的成分[[23], [24], [25]]。新兴研究还表明，脂氧合酶（LOX）和细胞色素P450（CYP450）酶促通路衍生的氧脂素与妊娠持续时间或早产风险相关[[26], [27], [28], [29]]。CYP衍生的氧脂素在子痫前期期间增加，提示这些代谢物可能在妊娠诱导的高血压中调节妊娠持续时间[30]。

由于氧脂素水平可能为分娩启动提供早期线索，精确的体内定量对于调查可能的关联至关重要。在过去20年中，研究越来越多地使用液相色谱-串联质谱联用技术（LC-MS/MS），该方法能够比免疫测定法更具体地测量多种氧脂素[31]。气相色谱-串联质谱联用技术（GC-MS/MS）也可用于氧脂素分析，但需要衍生化步骤以增加化合物的挥发性[32,33]。此外，GC-MS/MS无法分离某些区域异构体和立体异构体，且GC炉的高温可能导致氧脂素降解和人工生成[34,35]。Best等人[36]、See等人[37]和Mozurkewich等人[38]的研究表明，ω-3 LCPUFA补充会影响整个妊娠期间的氧脂素谱，要么减轻通常的下降趋势，要么增加特定氧脂素的浓度。然而，ω-3相关的氧脂素变化是否与妊娠持续时间或早产风险相关，以及若相关则哪些氧脂素最为相关，仍不清楚。

据我们所知，这是首项系统综述，评估了人类妊娠研究的证据，包括ω-3补充试验和通过LC-MS/MS测量氧脂素的观察性研究，重点关注其对妊娠持续时间和早产风险的相关性。

章节摘录

方法

本系统综述按照2020年《系统综述和荟萃分析首选报告条目》（PRISMA）[39]的建议进行和报告，并于2025年9月23日在PROSPERO注册，可在https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420251124037查看。

研究筛选

检索共返回PubMed和Embase数据库中774篇已发表文章。在筛选标题和摘要后，排除了736篇不符合纳入要求的文章。对38篇文章的全文进行了合格性评估，其中36篇被排除。最终共有两篇文章纳入综述，均来自同一母体研究，见**图1**。

研究描述

共有两项研究符合纳入标准（**图1**）。两项研究均为"Omega-3减少……"试验的嵌套研究。

讨论

本综述发现，现有证据不足以表明氧脂素谱与早产或妊娠持续时间之间存在强关联。仅有两项研究符合纳入标准，均为ORIP试验的嵌套研究，证据基础不足以支持强结论。Ramsden等人[24]是唯一直接检验选定氧脂素与自发性早产风险关联的纳入研究。Best等人[36]主要描述了母体……的变化。

结论

现有证据不足以明确ω-3水平、氧脂素谱与早产或妊娠持续时间之间的关系。鉴于ω-3补充可降低早产风险的发现，尤其是在ω-3水平低的女性中，这是一个重要的证据空白。有限的可用数据提示某些氧脂素可能发挥作用，但这仍属于假设生成阶段而非结论性的。未来需要进一步研究来探讨其作用。

致谢

本研究由阿德莱德大学授予Michael Mugford的博士奖学金以及国家健康与医学研究委员会授予Maria Makrides教授的调查员资助（APP2016756）支持。资助机构未参与研究设计；数据收集、管理、分析或解释；稿件撰写、审阅或批准；以及决定提交稿件发表。

作者贡献

Michael I. Mugford – 概念构思、数据整理、形式化分析、调查、方法学、原始草稿撰写。

Maria Makrides – 监督、概念构思、审阅与编辑撰写、经费获取。

Robert Gibson – 监督、概念构思、审阅与编辑撰写。

Ameer Y. Taha – 监督、审阅与编辑撰写。

Karen P. Best – 监督、概念构思、数据整理、形式化分析、方法学、项目管理、资源、审阅与编辑撰写。

声明：在稿件准备过程中使用生成式AI和AI辅助技术的情况

在准备本工作期间，作者使用了生成式AI（ChatGPT，OpenAI）进行编辑支持（语法、可读性和措辞）。在使用该工具/服务后，作者对内容进行了审查和必要的编辑，并对已发表文章的内容承担全部责任。

CRediT作者贡献声明

Michael I. Mugford：原始草稿撰写、方法学、调查、形式化分析、数据整理、概念构思。Maria Makrides：审阅与编辑撰写、监督、经费获取、概念构思。Robert Gibson：审阅与编辑撰写、监督、概念构思。Ameer Y. Taha：审阅与编辑撰写、监督。Karen P. Best：审阅与编辑撰写、监督、资源、项目管理、方法学、形式化分析、数据整理。

利益冲突声明

Robert Gibson和Maria Makrides获得了雀巢健康科学研究所SA项目拨款（支付至南澳大利亚健康与医学研究所），该工作与本文无关。Robert Gibson持有专利"固体介质保存生物样本中脂肪酸的稳定与分析"（AU2013209278）。其他作者声明无利益冲突。

致谢

我们感谢Zinat Chunawala女士协助筛选纳入本综述的文章，以及David Jeffery副教授审阅了草稿稿件。

Michael I. Mugford|Maria Makrides|Robert Gibson|Ameer Y. Taha|Karen P. Best

南澳大利亚健康与医学研究所妇女儿童主题组，阿德莱德，南澳大利亚州，澳大利亚