《Sleep Health》：Metabolic signatures of sleep health and stroke risk: A prospective cohort study with mediation analysis
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摘要目的健康睡眠与较低的卒中风险相关，但其潜在的代谢机制仍知之甚少。我们旨在探究核磁共振衍生的代谢特征是否介导了这一关联。方法本前瞻性队列研究纳入英国生物样本库（UK Biobank）200,729名参与者（平均年龄56.48±8.10岁，女性占53.80%），基线时无卒中病
摘要
目的
健康睡眠与较低的卒中风险相关，但其潜在的代谢机制仍知之甚少。我们旨在探究核磁共振衍生的代谢特征是否介导了这一关联。
方法
本前瞻性队列研究纳入英国生物样本库（UK Biobank）200,729名参与者（平均年龄56.48±8.10岁，女性占53.80%），基线时无卒中病史。根据以下6项行为构建健康睡眠评分（0-6分）：时钟类型、睡眠时长、失眠、打鼾、白天打盹和起床难易程度。利用弹性网络回归从249项血浆核磁共振生物标志物中筛选与睡眠相关的代谢物，并整合为代谢特征评分。采用Cox模型估计其与原发性卒中的关联，并通过反事实分析评估其介导作用，中位随访时间为12.6年。
结果
在2,530,392人年的随访期间，共发生5,140例原发性卒中。弹性网络回归筛选出35项与睡眠相关的代谢物，主要反映糖蛋白乙酰化（GlycA）和极低密度脂蛋白（VLDL）颗粒降低，以及多不饱和脂肪酸升高，包括DHA和亚油酸。健康睡眠评分每升高1分，卒中风险降低（HR 0.97；95% CI，0.95-0.99）。代谢特征评分每升高1个标准差，卒中风险降低（HR 0.93；95% CI，0.90-0.96），最高三分位数与最低三分位数相比风险降低（HR 0.86；95% CI，0.79-0.93）。该代谢特征介导了睡眠-卒中关联的8.63%（95% CI，3.65%-18.25%），其中ω-3脂肪酸、高密度脂蛋白亚组分、氨基酸和GlycA为主要贡献因素。
结论
核磁共振衍生的代谢特征通过脂质代谢、氨基酸稳态和全身炎症通路部分介导了健康睡眠对卒中风险的保护作用，突显了睡眠障碍人群中卒中预防的潜在代谢靶点。
引言
卒中仍是全球第二大死因和第三大致残原因，每年估计发生1,220万例新发病例和660万例死亡。1 虽然高血压、糖尿病和血脂异常等传统危险因素已得到充分确立，但美国心脏协会近期将睡眠健康纳入更新后的"生命重要8要素"框架，突显了对睡眠行为作为心血管和脑血管健康的关键但可改变的决定因素的新兴认识。2
不断积累的流行病学证据表明，不良睡眠行为——包括睡眠过短或过长、失眠、打鼾和不规律睡眠模式——均与卒中风险增加独立相关。3, 4 一项包含474,684名参与者的最新荟萃分析报告显示，睡眠时长过短（<6小时）和过长（>9小时）与卒中风险分别增加15%和45%相关，而7-8小时睡眠为参照。同样，失眠症状和阻塞性睡眠呼吸暂停与卒中发病率分别增加27%和60%相关。5, 6 然而，将睡眠障碍转化为脑血管事件的生物学机制尚未得到充分阐明。尽管已有研究提出涉及自主神经功能障碍、内皮炎症、促血栓状态和血压波动等通路，7, 8 但对不良睡眠引起的系统性代谢改变及其对卒中病理过程的贡献仍缺乏全面理解。
高通量氢-1核磁共振（1H NMR）代谢组学为捕捉生理状态的全面"代谢指纹"提供了有力工具，可量化超过200种循环生物标志物，包括脂蛋白亚型浓度和组成、脂肪酸谱、氨基酸、糖代谢相关代谢物、酮体和炎症标志物，且重现性极佳（主要代谢物的变异系数<5%）。9, 10 近期研究已分别确定了与睡眠时长和质量相关的代谢特征，以及与心血管结局相关的代谢特征。11, 12, 13 然而，整体睡眠相关代谢谱在睡眠与卒中关联中的潜在介导作用——以及所涉及的特定代谢通路——尚未得到充分表征。这种不确定性为识别睡眠障碍人群中卒中预防的可改变中间靶点带来了挑战。阐明这些机制具有直接的临床和公共卫生价值，有助于改善风险分层并确定潜在预防靶点。
因此，利用具有全面睡眠表型鉴定和高分辨率NMR代谢组学的大规模UK Biobank队列，我们旨在（1）利用弹性网络回归构建多维度的睡眠相关代谢特征；（2）检验该代谢特征与原发性卒中风险的独立关联；以及（3）利用反事实中介分析量化代谢改变对睡眠-卒中关联的介导程度。
章节摘要
研究设计与人群
本前瞻性队列研究利用UK Biobank数据，该数据库是一个包含约50万名参与者的大型生物医学数据库，参与者年龄40至69岁，于2006年至2010年间从英国22个评估中心招募。14, 15 本研究获得西北多中心研究伦理委员会批准（编号11/NW/0382），所有参与者均提供书面知情同意。
补充图1展示了参与者筛选流程图。从
基线特征
分析队列包含200,729名参与者（平均年龄56.48岁；女性占53.80%）。在中位随访12.6年（253万人年）期间，共识别出5,140例原发性卒中病例（发病率：每1,000人年2.03例）。与未发生卒中的参与者相比，发生卒中的参与者年龄普遍更大、男性比例更高、社会经济地位更低（表1）。
卒中病例还表现出更差的心血管代谢特征，表现为
讨论
在本项UK Biobank 200,729名参与者的前瞻性研究中，我们确定了与睡眠模式相关的35种代谢物NMR特征，该特征独立预测卒中风险。主要发现包括：（1）代谢特征每升高1个标准差，卒中风险降低6.8%，高分与低分相比风险降低13.9%；（2）该特征总体介导了睡眠-卒中关联的8.6%，在基线无心血管疾病的参与者中介导12.8%；（3）关键
结论
在本项大型前瞻性研究中，我们确定了将健康睡眠与降低卒中风险联系起来的35种代谢物特征。该特征以炎症降低、有利脂质谱和较高白蛋白为特征，在一般人群中介导了睡眠-卒中关联的8.63%，在基线无心血管疾病的参与者中介导12.77%。这些发现突显了脂质代谢和炎症作为关键生物学通路的重要性，并提示代谢优化可能是卒中
作者贡献
徐哲、范志行：概念设计、数据管理、项目管理、监督、撰写-审阅与编辑、基金获取。张锦霞：数据管理、方法学、验证。张秀红：调查、资源、验证。周海芳：数据管理、验证。张磊：方法学、软件。胡林林：可视化、验证。所有作者均已阅读并批准最终稿件。
资金支持
本研究由浙江省中医药科技计划项目（中国，项目编号2025ZR166）资助。资助方未参与研究设计、数据收集和分析、发表决策或稿件撰写。
撰写过程中生成式AI和AI辅助技术的使用
作者在撰写过程中未使用任何生成式AI或AI辅助技术。
伦理批准与参与同意
本研究使用UK Biobank资源开展（申请编号170605）。UK Biobank研究获得西北多中心研究伦理委员会批准（REC编号11/NW/0382）。所有参与者均提供书面知情同意。本研究遵循《赫尔辛基宣言》开展。
致谢
本研究在UK Biobank资源支持下开展（申请编号170605）。我们感谢所有UK Biobank参与者和UK Biobank团队对这项研究作出的宝贵贡献。
徐哲|张锦霞|范志行|周海芳|张磊|胡林林|张秀红
浙江中医药大学附属杭州市中医院睡眠医学中心，浙江，杭州，中国
