综述：特发性快速眼动睡眠行为障碍中的背外侧黑质高信号：系统综述与meta分析

《Sleep Medicine Reviews》：Dorsolateral nigral hyperintensity in idiopathic REM sleep behavior disorder: a systematic review and meta-analysis

　　

背外侧黑质高信号（DNH）在铁敏感MRI上是黑质纹状体变性的候选生物标志物。研究人员系统评价了视觉DNH评估在特发性快速眼动睡眠行为障碍（iRBD）中的诊断效用，包括与¹²³I-FP-CIT SPECT的一致性及疾病分期。检索了MEDLINE、Scopus、Web of Science、ProQuest和Google Scholar中评估iRBD中DNH的观察性研究。采用QUADAS-2评估研究质量。对诊断准确性和比值比（OR）进行随机效应meta分析，并采用meta回归探索异质性。共6项符合条件的研究调查了148名iRBD受试者、237名帕金森病（PD）受试者和188名健康对照（HCs）的DNH异常，使用3-7T基于磁化率的MRI。区分iRBD与HCs的汇总敏感度和特异度分别为0.54 [0.39；0.69]（I²=72.1%）和0.89 [0.81；0.94]（I²=0.0%），异质性由iRBD个体的运动严重程度解释。DNH异常在识别¹²³I-FP-CIT SPECT异常的iRBD个体方面表现出良好性能（敏感度=0.73 [0.55；0.86]，I²=30.9%；特异度=0.77 [0.54；0.91]，I²=57.2%）。PD个体表现出DNH异常的可能性显著高于iRBD（汇总OR=13.06 [1.97–86.55]，p=0.0196；I²=63.8%）。视觉DNH评估是前驱期α-突触核蛋白病的特异性、非侵入性标志物，但方法学异质性和不精确性需要标准化成像和纵向验证。

1. 引言
帕金森病（PD）通常在黑质纹状体通路发生显著神经变性后才被诊断，限制了早期有效干预的机会。识别PD前驱期的可靠生物标志物，尤其是在特发性快速眼动睡眠行为障碍（iRBD）等高风险人群中，对推进诊断和治疗策略至关重要。iRBD与α-突触核蛋白病密切相关，常先于其他临床症状出现。超过80%的iRBD患者最终进展为PD、多系统萎缩（MSA）或路易体痴呆（DLB）。大型多中心前瞻性研究表明，5年内表型转化率约为27-33%，10-12年为57-73%，随访12年后超过70%。早期检测该人群的神经变性变化可提供临床相关预后信息，并可能支持招募旨在延缓或防止疾病进展的临床试验。
近期，与黑质纹状体变性相关的新型影像生物标志物已被用于支持PD诊断。黑质致密部（SNc）中的多巴胺能细胞簇形成黑质小体-1，在PD中显著受累。新近证据表明，黑质小体-1与健康个体轴位中脑铁敏感MRI序列上观察到的逗号形高信号部分重叠，即广泛已知的背外侧黑质高信号（DNH）或“燕尾征”。DNH的缺失或异常可能反映潜在的黑质小体-1神经变性。铁敏感MRI脉冲序列的视觉评分提供了一种实用、非侵入性的方法，可在临床和研究环境中评估早期黑质变性，在区分PD和DLB等突触核蛋白病与健康对照（HCs）或非突触核蛋白相关疾病方面具有较高的敏感度和特异度。新兴证据表明DNH异常在iRBD中也可检测到，提示其作为前驱期多巴胺能黑质纹状体神经变性生物标志物的潜力。重要的是，iRBD仍是一种需要根据既定诊断标准经多导睡眠图（PSG）确认的临床睡眠障碍。因此，DNH评估并非旨在诊断iRBD本身，而是表征PSG确诊的iRBD人群中潜在黑质纹状体受累的存在。
本文系统评价了DNH异常在检测iRBD中多巴胺能黑质纹状体神经变性方面的现有证据。通过对采用视觉评估的DNH研究进行定量综合，旨在确定基于潜在神经变性将PSG确诊的iRBD个体与健康对照区分开的诊断准确性，评估DNH缺失与突触前多巴胺能成像方法之间的一致性，并比较PD与iRBD个体中DNH异常的几率。
2. 方法
本研究根据PRISMA声明进行报告。研究方案已前瞻性注册于PROSPERO（注册号CRD420251271986）。
2.1 检索策略与信息来源
研究人员检索了PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science，时间从建库至2025年10月27日。检索策略在信息专家/图书管理员和研究方法学家的支持下制定，通过结合“特发性快速眼动睡眠行为障碍”、“背外侧黑质高信号”和“MRI”的自由文本词和受控词汇表（eTable 1）优先保证敏感度，同时有意省略其他疾病特异性修饰词，以避免不必要地限制检索结果。检索策略的特异性通过严格的人工筛选和应用纳入标准（见下文）实现。同时进行了前向和后向引文检索，以及灰色文献来源的人工审查，包括ProQuest和Google Scholar。灰色文献记录使用与书目数据库记录相同的纳入标准进行筛选；只有发表在同行评审期刊上的全文研究或同行评审会议摘要才有资格纳入。
2.2 纳入标准
纳入标准如下。
人群：临床疑似iRBD和PD的成人，以及健康对照（对年龄和性别无限制）。
待评价试验：以黑质小体-1的视觉评估作为待评价试验，在任何铁敏感MRI序列[如T2*加权梯度回波成像、磁敏感加权成像（SWI）和磁敏感加权血管成像（SWAN）]上评估DNH，当至少单侧黑质小体-1异常或单侧DNH缺失时将扫描定性为“异常”，而“正常”扫描必须双侧均无异常。
参考标准：iRBD个体必须符合国际睡眠障碍分类标准；同样，若纳入PD个体，则必须符合运动障碍协会（MDS）标准。对疾病严重程度或病程没有限制。对照组必须由健康受试者组成（无睡眠障碍、帕金森综合征或任何神经系统疾病）。
结局：主要结局是铁敏感MRI上DNH异常区分iRBD与非iRBD参与者的诊断准确性指标。预设的次要结局包括DNH缺失与碘-123氟丙基甲酯多巴胺转运体单光子发射计算机断层扫描（¹²³I-FP-CIT SPECT）之间的一致性，以及PD和iRBD个体之间DNH异常的频率比较。
研究人员纳入了诊断准确性设计的观察性研究（包括病例对照研究）。最后，符合条件的研究必须提供英文全文并发表在同行评审期刊上。
排除动物或尸检研究，以及采用定量方法（如弛豫测量、弥散张量成像、定量磁化率成像、磁化率 mapping、自动化技术）且仅报告和比较数值而不涉及图像视觉评估的研究。然而，如果研究结果同时包含视觉黑质小体-1检查和定量方法，则研究被视为合格，且仅提取其第一部分进行meta分析。同样，为保持meta分析的一致性，排除源自非二元DNH分类（即半定量DNH评分量表和评分）的结果。
2.3 数据管理
使用Systematic Review Accelerator进行去重。使用基于网络的应用程序Rayyan进行筛选。研究人员将合格研究导入参考文献管理器“Mendeley”（桌面版1.19.8）。
2.4 研究筛选
摘要/标题以及随后的全文由两名评审员（VST和TM）独立筛选。冲突在第三名评审员（DK）的参与下解决。所有评审员在筛选过程中对彼此的决定保持盲态。研究人员使用Haddaway等人开发的基于R的交互式在线工具构建了PRISMA流程图。
2.5 数据提取与质量评估
两名评审员（VST、DK）独立提取以下特征：第一作者/发表年份、脑MRI场强、脉冲序列和空间分辨率相关参数、是否使用¹²³I-FP-CIT SPECT、评审者间信度、iRBD样本量、脑MRI采集时年龄、病程和疾病运动严重程度。当连续变量以中位数和四分位距（IQR）报告时，使用既定统计方法转换为均值和标准差（SD）以进行定量综合。如纳入PD个体或对照，也提取样本量。关于诊断准确性指标，研究人员提取了扫描分类为正常或异常报告的真阳性（TP）、假阴性（FN）、真阴性（TN）和假阳性（FP）。当研究在DNH异常或缺失的二元分类之外还提供额外的半定量或可见性评分量表时，仅提取二元数据以保持一致性。
研究人员使用Review Manager（RevMan）5.4结合内置QUADAS-2工具进行质量评估。质量评估由两名评审员独立完成（VST、DK）。数据提取或质量评估中的分歧由第三名评审员（TM）解决。
2.6 定量综合与异质性评估
所有统计分析均使用统计软件R（v4.1.2；R Core Team 2021）。对于诊断准确性meta分析，研究人员使用TP、FP、TN和FN计算每项研究的敏感度和特异度，并使用在线工具Meta-DiSc 2.0以95%置信区间（CI）呈现在初步森林图中。研究人员应用双变量随机效应logistic回归模型，使用“lme4”包中的“glmer”函数。除汇总敏感度和特异度外，还估计了汇总曲线下面积（SAUC）、诊断比值比（DOR）和阳性/阴性似然比（PLR、NLR），并附95%置信区间。利用Meta-DiSc 2.0在汇总受试者工作特征（SROC）空间中以图形方式呈现诊断准确性meta分析结果。当研究数量较少（≤5）时，根据稀疏数据诊断准确性meta分析的建议，采用单变量随机效应logistic回归模型。单变量meta分析使用敏感度和特异度森林图进行图形化呈现。
为比较PD和iRBD之间DNH异常的频率，研究人员使用“meta”包中的“metabin”函数进行二分类结局的meta分析。对每项研究构建2×2列联表，以DNH异常为事件，PD或iRBD分别为实验组或对照组。使用Mantel–Haenszel方法计算比值比（OR）及相应的95% CI，不进行连续性校正。同时拟合固定效应和随机效应模型，选择后者作为主要模型。生成森林图以可视化显示个体和合并效应量。
异质性评估采用Higgins I²统计量（0-25%：低异质性，25-50%：中度异质性，50-75%：实质性异质性，75%以上：相当大异质性）。此外，为在ROC空间中图形化呈现双变量随机效应诊断准确性meta分析的异质性，研究人员估计了95%预测椭圆，区域宽表示实质性变异和不精确。在实质性/相当大异质性的情况下，通过使用{dmetar}包的留一法敏感性分析进行探索，即依次省略研究并重新计算合并估计值，以识别对异质性贡献不成比例的影响性研究。异质性进一步通过使用“meta”包中“metareg”函数的随机效应meta回归进行考察，包括MRI相关（场强、层厚）和临床（iRBD年龄、病程、疾病严重程度）研究层面调节变量。
3. 结果
3.1 检索结果
检索共获得486条结果，去重后去除196条。此外，通过手工检索、引文检索和灰色文献识别了8篇文章。在筛选过程中，除其他排除外，研究人员注意到有5项研究因采用半定量/定量方法评估DNH且未明确报告源自视觉评估的二元结果而被排除。最终，2016年至2025年间发表的6项研究符合条件（共573名受试者；iRBD，n=148；PD，n=237；HCs，n=188）（图1）。[图1：PRISMA流程图。在第二阶段全文筛选中，“错误方法学”下排除了5项采用半定量/定量方法评估DNH且未明确报告视觉评估二元结果的研究，以及3项研究设计相似但使用DNH以外的其他影像生物标志物的研究。“错误人群”下排除了2项在非iRBD受试者中检查DNH的研究，“背景文章”下排除了2项未提供任何原始数据的叙述性综述。DNH，背外侧黑质高信号；iRBD，特发性快速眼动睡眠行为障碍]
3.2 纳入研究的特征
符合条件的研究使用SWI、SWAN或T2*加权3D多回波梯度回波评估DNH，其中4项研究在3T磁场强度下采集，两项研究使用7T MRI场强。脑MRI层厚范围为0.5至2.4毫米。在所有研究中，当存在单侧或双侧DNH异常时DNH被标记为异常，以确保进一步综合和解释的一致性。研究报告了良好的评审者间信度，通过Cohen's kappa、组内相关系数（ICC）或一致性率测量（表1）。三项研究进行了¹²³I-FP-CIT SPECT比较。多巴胺能成像异常的定义在各研究间有所不同：Bae等人将异常扫描定量定义为纹状体摄取比值低于健康对照值两个标准差以上；Barber等人采用盲态专家视觉评估，将扫描分为正常、异常或临界；本meta分析仅纳入明确正常和异常的扫描。Frosini等人根据原始研究定义的分类将扫描报告为正常或异常。
[表1：在iRBD中与PD个体或HCs或¹²³I-FP-CIT SPECT结果比较的DNH SWI MRI研究总结。MRI场强、MRI脉冲序列和层厚、¹²³I-FP-CIT SPECT使用、iRBD样本量、MRI采集时年龄（均值±SD）、病程（年，均值±SD）、疾病运动严重程度（UPDRS III，均值±SD）、PD样本量、HCs样本量、评审者间一致性。De Marzi et al., 2016：3T，SWI，2.4mm，否，15例，68.36±9.96岁，5.34±2.89年，1.93±2.34，10例PD，44例HC，k=1.000（右半球中脑），k=0.831（左半球中脑）。Frosini et al., 2017：7T，SWAN，1.2mm，是，15例，69.3±7.1岁，6.3±4.1年，3.7±2.2，28例PD，14例HC，NA。Bae et al., 2017：3T，单回波和多回波SWI，2mm，是，18例，70.8±5岁，6.75±3.9年，0.71±0.68，18例PD，18例HC，第1次阅读k=0.98；第2次阅读k=0.944。Barber et al., 2020：3T，SWI，2mm，是，40例，64.8±8.15岁，2.5±2.4年，5.6±3.6，25例PD，26例HC，一致性率93%。Zhang et al., 2021：3T，SWI，1.6mm，否，29例，64.6±7.6岁，6.1±4.9年，4.40±4.3*，NA，28例HC，ICC=0.87。Su et al. 2025：7T，T2*加权3D多回波梯度回波，0.5mm，否，31例，58±4岁，3.0±1.2年，2.5±1.2，26例PD，0例HC，k=0.95。注：MRI，磁共振成像；T，特斯拉；NA，不适用；UPDRS，统一帕金森病评定量表；SWI，磁敏感加权成像；SWAN，磁敏感加权血管成像；k，Cohen's kappa；¹²³I-FP-CIT SPECT，使用碘-123氟丙基甲酯的多巴胺转运体单光子发射计算机断层扫描。*在Zhang et al. 2021中，UPDRS III评分对应21名接受运动功能评估的个体。]
汇总数据显示不同研究中iRBD样本存在差异，平均病程范围为2.5至6.3年，以UPDRS-III测量的平均疾病严重程度范围为0.7至5.6。表1和eTable 2呈现了研究和参与者特征。
3.3 质量评估
尽管采用病例对照设计，但研究人员注意到患者选择方面的偏倚风险不明确，且存在不明确的适用性担忧。总体而言，其他质量评估领域为低偏倚风险和低适用性担忧，除一项研究在待评价试验应用和流程/时间方面存在偏倚风险外。详细质量评估见图2。[图2：质量评估。A) 评审员对各领域的判断。B) 总体总结，各领域以纳入研究的百分比呈现。]
3.4 定量综合与异质性调查
在符合条件的研究中，区分iRBD与健康对照的敏感度和特异度范围分别为0.28-0.67和0.81-1.00（eTable 3，图3A、B）。汇总敏感度和特异度分别为0.54 [0.39，0.69]（I²=72.1% [35.6%，87.9%]，p=0.003）和0.89 [0.81，0.94]（I²=0.0% [0.0%，74.6%]，p=0.60）（95%预测椭圆面积=0.243）（图3C）。DOR为10.53 [5.53，20.05]（I²=0.0% [0.0%，74.6%]，p=0.72）（表2）。
[图3：使用双变量随机效应logistic回归模型对铁敏感MRI上DNH缺失区分iRBD与HCs的诊断准确性meta分析。A、B) 纳入研究的初步敏感度和特异度森林图及95%置信区间，用于初步检查异质性。C) 主要诊断准确性meta分析的SROC曲线。个体研究估计值（圆圈）按其权重定大小。汇总敏感度和特异度分别为0.54 [0.39，0.69]和0.89 [0.81，0.94]（95%预测椭圆面积=0.173）。D) 排除潜在离群值后的敏感性分析SROC曲线。汇总敏感度和特异度分别为0.61 [0.48；0.72]和0.88 [0.78；0.94]（95%预测椭圆面积=0.223）。DNH，背外侧黑质高信号；iRBD，特发性快速眼动睡眠行为障碍；HCs，健康对照；SROC曲线，汇总受试者工作特征曲线。]
[表2：DNH缺失区分iRBD受试者与HCs以及检测¹²³I-FP-CIT SPECT异常的iRBD个体的汇总诊断准确性指标总结。区分iRBD与HCs：所有研究（6项研究）SAUC=0.72，DOR=10.53 [5.53；20.05]（I²=0.0% [0.0%；74.6%]，p=0.72），敏感度=0.54 [0.39；0.69]（I²=72.1% [35.6%；87.9%]；p=0.003），特异度=0.89 [0.81；0.94]（I²=0.0% [0.0%；74.6%]，p=0.60），PLR=5.13 [3.04；8.64]，NLR=0.51 [0.38；0.70]，95%预测椭圆面积=0.173。敏感性分析（排除潜在离群值，5项研究）：SAUC=0.71，DOR=12.38 [6.13；25.01]（I²=0.0% [0.0%；79.2%]，p=0.80），敏感度=0.61 [0.48；0.72]（I²=41.1% [0.0%；78.3%]，p=0.15），特异度=0.88 [0.78；0.94]（I²=0.0% [0.0%；79.2%]，p=0.62），PLR=5.51 [2.96；10.27]，NLR=0.44 [0.33；0.59]，95%预测椭圆面积=0.223。检测¹²³I-FP-CIT SPECT异常的iRBD个体（3项研究）：SAUC=0.80，DOR=13.4755 [3.6987；49.0959]（I²=17.9% [0.0%；91.5%]，p=0.3），敏感度=0.79 [0.65；0.88]（I²=0.0% [0.0%；89.6%]，p=0.7），特异度=0.77 [0.54；0.91]（I²=57.2% [0.0%；87.8%]，p=0.1），PLR=3.472 [1.518；7.938]，NLR=0.275 [0.151；0.501]，NA。注：DNH，背外侧黑质高信号；iRBD，特发性快速眼动睡眠行为障碍；HCs，健康对照；SAUC，汇总曲线下面积；PLR，阳性似然比；NLR，阴性似然比；NA，不适用；¹²³I-FP-CIT SPECT，使用碘-123氟丙基甲酯的多巴胺转运体单光子发射计算机断层扫描。]
meta回归分析强调了iRBD个体运动严重程度（UPDRS-III）与敏感度之间的显著负相关（β=-0.397，95% CI：-0.61至-0.18，p=0.0003），解释了所有研究间异质性（R²=100%，残差I²=0%）（eTable 4），而其他变量未显著影响敏感度估计值。
留一法分析（eFigure 1）确定Barber等人是研究间异质性的主要贡献者，排除该研究后I²从72.1%降至41.1%（[0.0%；78.3%]，p=0.15），汇总敏感度从0.54 [0.39；0.69]增加至0.61 [0.48；0.72]；然而，排除Barber等人导致95%预测椭圆更大（0.223）（图3D，表2）。相反，特异度与总体分析相比差异较小（0.88 [0.78；0.94]对比0.89 [0.81；0.94]），无异质性。
三项研究将铁敏感MRI与¹²³I-FP-CIT SPECT结果进行了比较（eTable 3）。DNH缺失检测¹²³I-FP-CIT SPECT异常的iRBD个体的敏感度和特异度分别为0.73 [0.55；0.86]（I²=30.9% [0.0%；92.8%]，p=0.2）和0.77 [0.54；0.91]（I²=57.2% [0.0%；87.8%]，p=0.07）（图4）。DOR为9.13 [3.08；27.13]（I²=0.0% [0.0%；89.6%]，p=0.48）（表2）。由于研究数量较少，meta回归不可行。
[图4：DNH评估检测¹²³I-FP-CIT SPECT阳性iRBD受试者的汇总敏感度（A）和特异度（B）森林图。TP，真阳性（¹²³I-FP-CIT SPECT阳性且DNH异常的iRBD受试者）；TN，真阴性（¹²³I-FP-CIT SPECT阴性且无DNH异常的iRBD受试者）；FP，假阳性（¹²³I-FP-CIT SPECT阴性但有DNH异常的iRBD受试者）；FN，假阴性（¹²³I-FP-CIT SPECT阳性但无DNH异常的iRBD受试者）。DNH，背外侧黑质高信号；iRBD，特发性快速眼动睡眠行为障碍；¹²³I-FP-CIT SPECT，使用碘-123氟丙基甲酯的多巴胺转运体单光子发射计算机断层扫描。]
五项研究提供了PD与iRBD之间DNH缺失比较的OR meta分析数据（eTable 5）。在随机效应模型下，PD个体表现出DNH异常的可能性显著高于iRBD个体（汇总OR=13.06 [1.97 - 86.55]，p=0.0196）（图5）。研究间观察到实质性异质性（I²=63.8% [4.7% - 86.3]，p=0.026）。在meta回归分析中，PD样本量与OR呈负相关（β=-0.0362，[-0.06；-0.02]，p=0.011），解释了100%的方差（eTable 4）。相反，技术因素和临床变量未解释有意义的变异性。
[图5：比值比meta分析森林图，表明PD较iRBD有更高的DNH异常几率。DNH，背外侧黑质高信号；PD，帕金森病；iRBD，特发性快速眼动睡眠行为障碍。]
4. 讨论
本系统全面的文献综述关注铁敏感MRI序列上DNH缺失的视觉检查作为iRBD个体影像生物标志物，突出了其潜在的诊断作用。在诊断准确性meta分析中，DNH缺失区分iRBD与HCs显示出高特异度（0.89）但中等敏感度（0.54）。由于健康对照预计不会出现α-突触核蛋白相关的黑质纹状体变性，这种对比支持将DNH评估解释为潜在黑质纹状体病理的生物标志物，而非仅临床表型。排除潜在离群值后敏感度增加至0.61，异质性降低。然而，更大的预测椭圆表明估计值不太确定，提示排除可能降低了精确度尽管改善了异质性。尽管数据有限，研究人员仍选择进行meta回归分析，结果为探索性而非验证性。异质性主要由运动严重程度（UPDRS-III）与通过DNH评估识别iRBD的敏感度之间的负相关所解释。这种分期依赖关系与神经病理学和影像学证据一致，可能提示DNH缺失在黑质纹状体变性早期出现，并随着疾病严重程度和铁积累增加而变得不太明显。人类神经病理学研究支持的分层黑质变性模式表明区室化模式，首先影响黑质小体-1区域，然后涉及其他黑质小体和周围基质，这可能为前驱期提供机制基础。相比之下，汇总特异度高且异质性低，反映了非iRBD健康对照中黑质小体-1的保留外观，强调了该方法区分α-突触核蛋白相关神经变性与正常黑质解剖的可靠性。重要的是，DNH评估不能诊断iRBD或取代多导睡眠图评估。相反，纳入研究中报告的诊断准确性指标反映了DNH异常识别PSG确诊iRBD个体中黑质纹状体神经变性的能力，而非睡眠障碍本身。因此，DNH评估应被解释为与iRBD相关的潜在神经退行过程的生物标志物，而非睡眠障碍本身的标志物。在此背景下，DNH异常可能有助于识别那些有更高风险发展为潜在α-突触核蛋白病（如帕金森病或多系统萎缩）的iRBD个体。
在三项研究中，DNH异常识别出¹²³I-FP-CIT SPECT异常的iRBD个体，汇总敏感度（0.73）和特异度（0.77）良好。这些估计值应被解释为DNH异常与多巴胺能成像缺陷之间的一致程度，而非iRBD的诊断性能指标。在这方面，应考虑¹²³I-FP-CIT SPECT异常的非统一定义。一项研究采用基于纹状体摄取值相对于健康对照的定量阈值，其他研究则依赖专家视觉解释或原始研究定义的分类。因此，汇总估计值应被视为反映DNH异常与广泛定义的多巴胺能成像缺陷之间的一致性，而非单一标准化参考标准。本研究结果与先前研究报告的iRBD队列中多巴胺能成像异常频率高于DNH异常一致，以及iRBD和PD个体之间特异性结合比率的差异。然而，现有证据并未确定多巴胺能成像异常或结构性黑质变化在前驱期神经变性中哪个更早出现，因此无法对相对敏感性作出推断。铁敏感MRI上的DNH缺失可强烈提示前驱期α-突触核蛋白病风险，作为一致的¹²³I-FP-CIT SPECT异常的补充。鉴于iRBD群体表型转化时间线的异质性，结合铁敏感MRI采集的便利性和DNH异常检测的特异性，该方法可作为疾病修饰治疗（DMTs）临床试验中的确证标志物和实用分层工具，识别即将发生表型转化的iRBD个体，从而促进神经保护干预的针对性招募。此外，MRI的广泛可用性、较低成本以及避免辐射暴露均增加了该方法的吸引力。由于DNH异常也可能作为补充生物标志物甚至早期试验中监测进展的次要结局指标，需要在纵向队列中进行前瞻性验证，以建立标准化方案并确认跨影像平台的预测准确性。
尽管合并比值比不精确，PD个体DNH异常的几率约为iRBD个体的13倍（汇总OR 13.06，[1.97–86.55]），反映了黑质受累的进行性拓扑特征。这一发现应在iRBD代表α-突触核蛋白病前驱期的背景下解释，其特征是黑质纹状体变性程度和时机存在显著个体间差异。因此，并非所有PSG确诊的iRBD个体在评估时都会表现出铁敏感MRI可检测到的结构性黑质异常，部分人可能同样缺乏可检测的突触前多巴胺能成像缺陷。因此，PD中DNH异常患病率显著升高可能反映了已确立的黑质纹状体病理负担更大，而非两种疾病之间的定性差异。在meta回归中，没有临床或影像变量显著预测效应量，可用研究数量较少限制了检测有意义关联的统计功效。PD样本量与OR之间的负相关解释了异质性，可能反映小研究效应（较小样本中DNH异常与PD之间关联的估计值膨胀），而非真正的生物学关联。
除DNH评估外，先进的弥散MRI方法也已显示出表征前驱期神经变性的前景。例如，自由水成像已证明iRBD和PD中壳核内的微结构异常，而PD中主要观察到后黑质内自由水增加，提示沿神经变性连续体的分期依赖性变化。尽管越来越多的证据表明不同的MRI生物标志物捕获前驱期α-突触核蛋白病的互补方面，但它们对疾病分期和表型转化预测的相对价值仍未完全确立。在此背景下，铁敏感MRI上DNH评估的高特异性提供了黑质纹状体变性的互补“规则纳入”证据，可指导咨询、加强监测，并在常规实践中安排多巴胺能成像的使用。然而，仍需要多模态MRI研究来直接比较不同序列并分层其区分潜力（例如PD与iRBD或iRBD与HCs），以用于神经保护临床试验或监测表型转化。此外，随着新的神经流行病学数据出现，影像生物标志物研究（如铁敏感MRI上的DNH异常）应考虑调查向其他神经退行性帕金森综合征的表型转化，并纳入额外生物标志物以进一步提高诊断特异性。值得注意的是，在多系统萎缩（MSA）和进行性核上性麻痹（PSP）中也报告了高患病率的DNH异常，支持该生物标志物在变性帕金森病谱系中的更广泛相关性。
除结构MRI外，其他影像生物标志物已显示出表征前驱期α-突触核蛋白病的前景。PET研究已识别出iRBD个体丘脑内的纹状体外单胺能功能障碍以及区域小胶质细胞活化，提示神经化学和神经炎症变化可能在前驱期早期发生。同样，已在PSG确诊的iRBD中证明涉及新皮质投射的胆碱能功能障碍，表明即使在明显帕金森症或认知障碍发作之前，变性已超出黑质纹状体系统。连同新兴的弥散MRI方法（如自由水成像），这些发现支持用于iRBD疾病分期和表型转化风险分层多模态生物标志物框架。
除影像生物标志物外，已开发了几种在前驱期体内检测病理性α-突触核蛋白的方法。使用RT-QuIC实验已在iRBD个体的嗅黏膜中证明α-突触核蛋白播种活性，而磷酸化α-突触核蛋白沉积已在皮肤和唾液腺等外周组织中被识别，支持表型转化前广泛外周病理的概念。最近，皮脂挥发物组分析已识别出iRBD中似乎介于健康对照与PD之间的代谢特征，提示另一种有前景的非侵入性生物标志物方法。来自帕金森病进展标志物计划队列的液体生物标志物数据显示，约85%的iRBD参与者在脑脊液种子扩增试验中α-突触核蛋白阳性，尤其是那些伴有嗅觉减退的个体，尽管这些结果对表型转化发生的时间没有提供见解。此外，一些α-突触核蛋白阴性个体将转化为MSA或永远不会转化。纵向研究可进一步了解影像和液体生物标志物变化的时间。对于试验，标准化的DNH评估方法可支持iRBD队列的生物学富集和随机化平衡的改进，当用作分层因素时。作为一种非放射性结构标志物，DNH评估可与功能性或液体生物标志物结合使用，这些标志物可在可行时间范围内增加事件率和统计功效。未来，涵盖多种生物标志物的评分系统可根据表型转化概率指导DMT启动的患者选择。
本meta分析的结果应谨慎解释，主要由于研究数量较少。相对少量的数据使meta回归结果纯属探索性，表明需要谨慎解释。因此，不能从这些结果中得出因果或机制性推断，只能作为假设生成。需要分析更多研究以获得关于诊断价值依赖于不同变量的可靠结论。此外，研究数量有限实际上阻止了额外分析的进行，如发表偏倚的探索。同样，源自MRI采集方案差异（如3T与7T）、视觉评分方法和多巴胺能成像异常定义的异质性构成了当前证据综合的局限性。视觉DNH评估本身虽然实用且临床适用，但与视觉解释相关的固有局限性，例如与定量成像方法相比可能受损的精确度。然而，定量技术大多仍仅用于研究中心，对大规模临床应用构成限制。多项研究表明，视觉DNH评估的诊断准确性和可重复性受阅读者专业水平影响，有经验的评分者评估黑质小体-1异常的表现始终优于经验较少的阅读者。此外，黑质小体-1外观的正常解剖变异，包括所谓的“环征”等模式，如果未正确识别，可能使解释复杂化并导致分类不一致。而且，与图像采集相关的技术因素可能进一步影响诊断性能，因为某些SWI实现（包括2D采集和源自其他序列而非专用3D SWI方案的SW