认知行为疗法治疗失眠对心血管和免疫学结局的影响：一项随机对照研究

《Sleep Medicine》：The Effects of Cognitive Behavioral Therapy for Insomnia on Cardiovascular and Immunological Outcomes: A Randomized-Controlled Study

　　

摘要译文
失眠障碍与可能促成长期身心健康风险的病理生理学改变相关。失眠的认知行为疗法（CBTi）是失眠障碍的一线治疗方法，但其对生理学结局的影响仍不明确。本研究为一项随机对照试验的二次分析，旨在检验CBTi对心血管和免疫学生物标志物的影响。62名失眠障碍参与者被随机分配至CBTi组（N=33，75.8%为女性，M_age=48.8±17.1岁）或等待名单（WL）对照组（N=29，75.9%为女性，M_age=52.2±15.6岁）。心血管参数包括收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、心率（HR）和夜间心率变异性（HRV）。血液样本中的炎症标志物包括C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和脑源性神经营养因子（BDNF）。所有结局均在基线（T1）、CBTi完成或WL期结束后3个月（T2）以及WL组6个月时（T3，即WL参与者接受CBTi后）进行评估。从T1到T2，SBP、DBP、HR、HRV及所有炎症标志物均未观察到显著的组别×时间交互效应（ps＞.05）。在合并两组CBTi暴露后的治疗效果时（CBTi组T1至T2，WL组T1至T3），未观察到显著的生物标志物变化。总体而言，结果表明CBTi未能在患有失眠障碍的健康个体中产生可检测的心血管或炎症标志物变化。这些发现提示，在健康参与者中，主观失眠症状的改善与CBTi后心血管和免疫生物标志物缺乏变化之间存在分离现象（https://www.isrctn.com/ISRCTN13983243）。

论文解读：失眠的认知行为疗法对心血管与免疫学结局的影响——一项随机对照研究的二次分析

一、研究背景与目的

失眠障碍是一种高度流行的疾病，以夜间症状（如入睡困难、睡眠维持困难、早醒）和日间功能损害为特征，尽管存在充足的睡眠机会。慢性失眠的定义为症状每周至少发生三次并持续至少三个月。尽管失眠常被概念化为一种由心理社会因素触发、并由适应不良行为和认知维持的心理障碍，但证据表明其还涉及跨心脏、激素和免疫系统的生理失调。这种过度觉醒状态被认为是失眠的核心特征，也是解释心理和生理过程如何促成其发生与维持的综合框架。

失眠的认知行为疗法（CBTi）是一种多模式心理干预，被广泛认为是慢性失眠管理的一线治疗方法。大量荟萃分析和系统综述已证明其在降低失眠严重程度方面具有稳健而持久的疗效，涵盖面对面、团体、数字化等多种实施方式以及单纯失眠和共病人群。然而，CBTi对生理学结局的影响仍不明确。

失眠障碍与生理性觉醒相关，反映在下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴活性增加（如皮质醇分泌增多）和自主神经系统（ANS）激活增强（如体温、血压[BP]和心率[HR]升高）。具体而言，失眠障碍患者即使在清醒状态和所有睡眠阶段均表现出高频（HF）心率变异性（HRV）降低。然而，关于失眠患者HPA轴活性、ANS活性和HRV的研究结果并不一致，有研究报告降低、也有报告无变化甚至升高。

在炎症方面，失眠中的过度觉醒也反映在炎症生物标志物上，表现为24小时细胞因子节律改变和促炎细胞因子分泌增加（如肿瘤坏死因子-α[TNF-α]、白细胞介素-6[IL-6]从中下午到傍晚升高）。失眠还与循环炎症生物标志物升高相关。相反，在老年失眠患者中观察到脑源性神经营养因子（BDNF）和前体BDNF浓度降低，这两者是神经炎症的关键调节因子。一项荟萃分析进一步证实了这些关联，显示睡眠障碍与CRP和IL-6水平升高相关，短睡眠时间与CRP升高相关。

关于失眠干预对炎症影响的研究结果不一。部分研究报告CBTi与炎症标志物（如CRP、促炎基因表达和细胞因子）降低相关，但其他研究未能在乳腺癌幸存者、无心血管疾病的失眠患者、双相障碍共病失眠患者等不同人群中复制这些发现。总体而言，关于CBTi对炎症生物标志物影响的证据仍不一致。

尽管失眠障碍涉及包括心血管和免疫通路在内的相互关联系统的失调，以往研究主要集中在单一生理系统。同时评估多个系统可能提供对CBTi相关生物学变化更全面的理解。本研究通过一项先前已证明CBTi相比等待名单对照组能显著降低失眠严重程度的随机对照试验的二次分析来解决这些空白。研究人员同时评估了慢性失眠成人的心血管和炎症生物标志物，主要目的是确定CBTi是否能产生这些生物标志物治疗前后显著且具有临床意义的变化。研究假设CBTi将降低血压（BP）、心率和炎症，同时增加HRV参数和循环BDNF。

二、研究方法概述

本研究为一项随机对照试验（注册号ISRCTN13983243）的二次分析，原始研究探讨了CBTi对睡眠和认知功能的影响。62名符合DSM-5慢性失眠标准的参与者被随机分配至CBTi治疗组（N=33）或等待名单（WL）对照组（N=29）。CBTi由持照心理学家以团体形式（每组2-6人，共14组）在3个月内实施，包括认知重构、睡眠限制、刺激控制、睡眠卫生教育和放松训练等成分。参与者在基线（T1）、治疗后3个月（T2）以及WL组接受CBTi后3个月（T3）完成评估。

心血管指标采用无创连续动脉压监测仪测量静息状态下的收缩压（SBP）、舒张压（DBP）和心率（HR），并通过连续心电图记录评估夜间心率变异性（HRV），包括时域指标（SDNN、RMSSD）和频域指标（LF、HF）。炎症标志物通过空腹血样采用多重V-Plex试剂盒检测C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和脑源性神经营养因子（BDNF）。统计分析采用线性混合效应模型，控制年龄、性别和心理健康得分，并使用Benjamini-Hochberg错误发现率（FDR）校正进行多重比较校正。

三、研究结果

3.1 人口学特征
62名参与者中，治疗组33人（75.8%女性，平均年龄48.8±17.1岁，平均失眠病程12.41年），WL组29人（75.9%女性，平均年龄52.2±15.6岁，平均失眠病程12.55年）。大多数参与者为白人（74.2%）、女性（75.8%）、完成大学教育（69.4%）、非吸烟者（91.4%）、血压读数最佳（83.3%），且除失眠外无重大心理障碍（82.3%）。两组间无性别或年龄差异。治疗组90.9%完成T2评估，WL组79.3%完成T2、75.9%完成T3评估。

3.2 晨间动态心血管指标
线性混合效应模型分析显示，CBTi干预对SBP无显著组别×时间交互效应（F(1, 45.98)=0.71, p=0.40, ω²p<.01）。DBP也未观察到显著的时间或交互效应，尽管组间差异在未校正时显著（p<.05），但FDR校正后不显著（pFDR=0.09）。HR方面，时间、组别及其交互效应均不显著。将两组CBTi暴露后数据合并分析，SBP、DBP和HR均未观察到显著的时间主效应。

3.3 夜间动态心血管指标
整夜睡眠期间SDNN的组别、时间及交互效应均不显著。睡眠前90分钟的SDNN分析结果类似。RMSSD在整夜和睡眠前90分钟均无显著变化。频域指标方面，HF和LF在整夜及睡眠前90分钟均保持稳定。合并两组数据后，HRV各参数在CBTi暴露前后均无显著变化。

3.4 炎症标志物
CRP、TNF-α、IL-6和BDNF的线性混合效应模型分析均未显示显著的组别、时间或交互效应。合并数据分析同样未发现CBTi暴露后这些炎症标志物的显著变化。

3.5 协变量效应
年龄与SBP显著相关（F(1, 54.81)=14.27, p<.001, pFDR<.01），DBP在FDR校正后仅达趋势水平。性别对HR的影响在合并分析中显著（女性高于男性，F(1, 54.02)=7.57, p<.01, pFDR<.05）。心理健康得分与BDNF的关联未通过FDR校正。

3.6 敏感性分析
将精神药物使用和基线客观睡眠时间作为额外协变量或调节变量加入模型后，结果与主要分析一致，未发现CBTi对心血管和免疫生物标志物的影响。

四、讨论与结论

本研究采用随机对照设计，旨在考察CBTi相比WL对照条件对慢性失眠患者心血管和炎症标志物的影响。尽管该样本先前已报告失眠严重程度显著改善，CBTi似乎并未改善心血管或炎症标志物。

在心血管结局方面，CBTi未对BP、HR和HRV参数产生显著影响，与既往关于CBTi和BP的研究一致。由于本研究大多数参与者在所有评估中均具有正常BP读数（T1均值83.3%；T2：88.2%；T3：87.5%），地板效应和天花板效应可能限制了干预后改善的检测。纳入更高风险的参与者可能会揭示更显著的效果。这一解释与既往CBTi试验一致：在无心血管疾病的样本中未观察到BP变化，而在患有冠心病的老年人中报告了SBP和DBP的小幅降低。这些发现提示，基线心血管风险可能调节CBTi对BP结局的影响。

本研究发现CBTi后日间HR无显著变化，与两项研究一致。CBTi的心血管代谢益处主要在有风险的样本中得到证实，包括孕妇胰岛素抵抗降低和2型糖尿病失眠患者血糖控制改善。尽管本研究未观察到心血管风险的显著变化，CBTi在易感或临床受影响人群中可能具有更大获益。

HRV结果方面，CBTi未对HRV参数产生显著影响，提示当HRV在整夜睡眠中评估时，干预可能不会诱导可检测的心脏自主神经调节变化。既往研究方法学差异（如5分钟清醒短时记录、特定睡眠阶段分析）可能解释了研究间的异质性。本研究将HRV分析扩展到整夜，可能稀释了CBTi对自主神经功能的阶段特异性效应。

在炎症反应方面，本研究未观察到CBTi对CRP、TNF-α、IL-6和BDNF的显著影响，与大多数报告CBTi后这些标志物无变化的研究一致。相对较短的随访间隔可能限制了捕获CRP显著变化的能力，因为报告CRP、IL-6和TNF-α降低的研究通常具有明显更长的随访间隔（即16个月）。本研究的样本相对低风险（即因排除标准而健康），可能限制了检测炎症标志物有意义变化的能力。

本研究的主要优势在于随机对照设计，这是检验治疗与结局因果关系金标准；参与者均经临床诊断为失眠障碍；在多个时间点获得多项心血管和免疫学评估。局限性包括样本量相对有限且同质（主要为中年、白人、女性、大学教育程度参与者），可能限制普适性和检测组间差异的敏感性；绝经过渡期炎症谱变化可能影响这一以中年女性为主的人群的结果；各评估时间点的流失（特别是炎症生物标志物）可能进一步降低统计功效；相对较短的随访可能减弱了CBTi对某些仅对长期睡眠质量持续变化产生响应的生物标志物的效应。敏感性分析表明睡眠相关药物和/或抗抑郁药使用以及客观睡眠持续时间未改变研究结果，但其他潜在混杂因素（如健康行为）未予考察。缺乏健康好睡眠对照组限制了对这些生理标志物的基线改变是否特异于慢性失眠的解释。

研究结论指出，CBTi改善了主观失眠症状，但未伴随客观睡眠测量或心血管、炎症生物标志物的相应变化。这些发现提示，在健康参与者中，失眠的主观改善与心血管和免疫生物标志物缺乏变化之间存在分离现象。未来研究需在更大、更具代表性且具有不同健康风险/共病水平和失眠亚型的样本中复制前瞻性随机对照试验，纳入多个且时间安排合理的随访间隔，并考察药理学与非药理学失眠干预对病理生理学指标的差异效应，以更好地阐明CBTi在不同健康状态下对生理学结局的潜在影响。