铜催化的 N-烷基芳基羟胺与烯烃的有氧氧化环加成反应

《Tetrahedron》：Copper-catalyzed Aerobic Oxidative Cycloaddition of N-alkyl Arylhydroxylamines with Alkenes

　　

摘要

我们开发了一种铜催化的N-烷基芳基羟胺与烯烃的有氧氧化环加成反应方案，提供了一种直接且便捷合成异恶唑啉的方法。一系列2,3,5-三取代和2,3,4,5-四取代的异恶唑啉以中等至优异的收率获得。

引言

含氮杂环骨架由于其广泛存在且生物活性多样，常被用于天然产物和药物的合成。¹ 异恶唑啉结构单元可在天然产物中发现，并表现出多种生物活性，如抗生素作用、基因表达调控和癌细胞毒性。⁴ 同时，该结构也被用作有机转化中一类重要的通用中间体。⁵ 异恶唑啉的传统合成方法通常基于硝基酮与烯烃的[3+2]环加成反应。⁶ 然而，硝基酮的生成通常依赖于N-烷基羟胺的氧化或单取代羟胺与酮或醛的缩合反应。⁷ 此外，此前关于从相应羟胺生成硝基酮的报道使用了过量的金属盐、氧化物或复杂的有机氧化剂（方案1）。⁸

铜作为有氧氧化还原催化剂在有机合成中引起了显著的关注。⁹ 基于此前关于铜催化胺功能化的报道，我们开始对使用N-取代芳基羟胺作为底物进行铜催化的氧化硝基酮生成反应产生兴趣。

延续我们关于含氮杂环合成的研究工作，我们在此报道了一种Cu(II)催化的有氧氧化环加成反应，将N-烷基芳基羟胺与烯烃反应合成异恶唑啉。¹³

我们对铜催化的N-烷基芳基羟胺与烯烃的氧化环加成反应研究以甲基N-羟基-N-苯基甘氨酸酯1a作为底物，乙氧基乙烯2a作为亲偶极体，乙酸乙酯作为溶剂进行。

章节摘要

结果与讨论

首先，评估了不同的铜盐作为催化剂，结果如表1所示。Cu(OTf)₂以非常低的收率得到目标产物3a（表1，第2条）；CuCl₂和CuBr₂仅得到痕量的产物（表1，第3和4条）。还测试了Cu(I)类如CuCl和CuI，均未得到目标产物。

当使用CuCl和CuI作为催化剂时，未观察到目标产物3a，底物1a被消耗并生成了不稳定的硝基酮中间体

结论

总之，我们开发了一种铜催化的N-烷基芳基羟胺与烯烃的有氧氧化环加成反应合成异恶唑啉。该方法提供了一种直接且便捷的途径来制备2,3,5-三取代和2,3,4,5-四取代的异恶唑啉。

通用方法

除另有说明外，所有商业购买的化合物均直接使用，未经进一步纯化。反应中使用的溶剂为分析纯级，仅在指示时进行干燥。色谱用溶剂为技术级，使用前进行蒸馏。分析薄层色谱(TLC)在带有F-254指示剂的Merck硅胶铝板上进行，用紫外光照射显色。柱色谱使用Merck 60硅胶（粒径

CRediT作者贡献声明

侯红：撰写——审阅与编辑，监督，项目管理，概念化。智玉洁：方法学，调查。刘兰琴：撰写——原稿撰写，方法学，调查

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系可能会影响本文所报道的工作。

利益冲突声明

无利益冲突需要声明。

致谢

我们感谢江苏省自然科学基金（BK20160551）；江苏省高校优势学科建设工程以及中国江苏省高校自然科学基金项目（17KJB150042）的支持。我们还要感谢扬州大学分析测试中心进行的样品分析。

智玉洁|刘兰琴|侯红