《Nature Communications》：Prefrontal–thalamic goal states organize spatially aligned hippocampal maps
编辑推荐：
动物反复穿越同一环境以追求不同目标，然而海马体必须在保持稳定空间图谱的同时，使各个个体经验保持可区分。研究人员发现，当雄性大鼠在不同目标布局下导航同一迷宫时，海马CA1区通过沿与空间编码子空间大致正交的群体维度编码目标状态（goal state）来分离导航经验
动物反复穿越同一环境以追求不同目标，然而海马体必须在保持稳定空间图谱的同时，使各个个体经验保持可区分。研究人员发现，当雄性大鼠在不同目标布局下导航同一迷宫时，海马CA1区通过沿与空间编码子空间大致正交的群体维度编码目标状态（goal state）来分离导航经验，从而使得特定目标布局的图谱保持空间对齐。该目标状态信号也在内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）和丘脑连接核（nucleus reuniens, NR）中表征，这些区域的群体活动在运动（locomotion）和静息（immobility）状态下形成持续表征，并在此前经历过的目标布局重现时被可靠地重新激活。沉默NR会降低CA1目标状态编码，削弱目标轴分离和目标偏向的导航前锋电位序列，同时保留空间编码。综上，这些发现揭示了一种回路和群体层面的机制，该机制使得目标定义的海马表征能够在独立于运动状态的空间对齐图谱中共存，将内部目标状态与导航和规划联系起来。
记忆系统面临的核心挑战之一是如何区分发生在同一物理环境中的不同经历。海马体以其空间编码特性著称，但空间相似甚至相同的轨迹可能属于不同的行为情节。传统观点认为感觉、运动或情境调节会改变海马的空间表征，但这类机制往往使空间表征本身发生改变，难以解释多个情节在同一环境中共存而不相互干扰。近年研究表明，海马群体活动可以纳入非空间变量，如内部状态、任务需求和潜在认知维度，但尚不清楚是否存在专门的群体维度，能够在不破坏空间编码子空间完整性的前提下划分情节，以及哪些上游回路为这种划分提供所需的内部情境信号。此外，海马神经活动在运动与静息状态下存在显著差异，而情节状态必须不依赖运动状态而持续维持。内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）和丘脑连接核（nucleus reuniens, NR）构成一条调节海马状态的通路，但其是否参与产生稳定且可重激活的海马目标状态表征，仍属未知。为此，研究人员提出假设：mPFC–NR回路中的目标状态信息沿与空间编码子空间正交的群体维度整合进海马CA1群体代码，从而在不破坏空间结构的前提下分离不同目标状态的图谱，并在运动与静息状态下均持续存在。
研究人员设计了一种线性迷宫目标导向导航任务，让大鼠在空间轨迹完全相同的情况下，按块改变奖励目标位置，从而隔离目标配置变化对神经动力学的影响。实验使用14只雄性Long-Evans大鼠，其中9只双侧背侧海马CA1植入含28根可调四极子的微型驱动器，5只植入Neuropixels 1.0探针记录mPFC和NR群体活动；4只大鼠额外在NR注射AAV2/1-CaMKIIα-SwiChR++-eYFP并植入光纤，用于光遗传学沉默NR。每个记录会话包含三个连续的块，块1和块3共享同一目标配置，块2使用不同的中间目标位置。神经信号通过Kilosort进行尖峰分类。主要分析方法包括：贝叶斯位置解码，用于评估空间编码稳定性和检测导航前锋电位序列；去混合主成分分析（demixed principal component analysis, dPCA），用于将群体活动分解为位置相关和块相关的低维成分；线性判别分析（linear discriminant analysis, LDA），用于从群体活动中解码目标模式和位置信息；以及行为状态无关的目标模式解码，使用随机采样的2秒时间段训练分类器，并测试于整个会话。NR沉默采用473纳米激光脉冲（0.2赫兹，250毫秒脉冲）持续施加。
研究结果如下：
其一，CA1空间编码在不同目标旅程中保持稳定。研究人员使用贝叶斯解码器评估位置估计精度，发现分别按块训练的“分块解码器”与混合所有块训练的“通用解码器”误差无显著差异（分块解码误差12.7±0.9厘米，通用解码误差12.6±0.8厘米，p=0.677），且任一单块训练的解码器也能准确估计其他块的位置，表明CA1空间编码不因目标位置改变而受损。
其二，CA1沿与空间编码正交的维度分离目标状态。通过dPCA将CA1群体活动分解为块成分和位置成分，投影显示不同目标块沿块轴显著分离，而位置轴保持重叠；块成分解释方差为4.9±0.4%，两个位置成分合计解释40.1±1.5%。LDA分析表明，目标信息沿块轴可被高精度解码，而在位置轴上降至机会水平；反之，位置信息沿位置轴准确解码，沿块轴则退化。这证实CA1采用近似正交的编码方案，形成空间对齐的平行图谱。
其三，导航前CA1锋电位序列能够区分即将到达的目标。研究人员利用在运动期间训练的贝叶斯解码器，解码大鼠静息期（导航开始前3秒）的群体活动，检测到伴随尖波涟漪的预导航序列。这些序列的空间分布随当前位置和即将前往的目标而变化：前往中间目标前，序列优先表征起始井到目标之间的区段；目标配置改变后，序列密度在新目标附近显著增加，并在恢复原配置后回落，表明预导航序列反映目标特定的内部动态。
其四，mPFC和NR分离目标状态而非即时目标。对mPFC和NR群体活动进行dPCA分解，在块轴上的分离显著大于相同目标配置的块间分离（mPFC：4.64±0.34对1.82±0.34；NR：8.61±1.48对4.67±0.91，p<0.001）。但两区域对单次旅程即时目标的解码均处于机会水平，且位置解码误差显著大于CA1，说明mPFC和NR主要编码块状目标状态而非空间位置本身。
其五，mPFC、NR和CA1在运动和静息期间均持续表征目标状态。采用行为状态无关的LDA分类器，三个区域的目标准确率均显著高于机会水平（mPFC 0.747±0.018，NR 0.754±0.025，CA1 0.714±0.013）。在目标块切换后，表征在1至2个试次内完成更新。尽管运行速度和θ功率在跑动与舔水期有明显差异，目标解码性能在两种状态下保持稳定；预导航锋电位序列同样能以高于机会的水平解码当前目标状态。
其六，NR沉默减弱CA1目标依赖动态而保留空间编码。光遗传沉默NR后，任务准确率和运行速度无显著变化；CA1中率重映射细胞比例下降（无激光39.1±2.8%，激光29.6±2.7%，p=0.020），而全局重映射比例不变。dPCA分析显示，激光条件下块轴分离显著降低（p=0.013），但位置轴的空间编码不受影响，位置解码误差无显著差异。预导航序列中，朝向中间目标的偏向减弱，目标块间适应性消失，但朝向轨道末端的序列不受影响；预导航序列的目标模式分类在激光条件下不再显著高于机会水平。
讨论与结论指出，NR是CA1目标状态表征的关键上游节点。CA1通过正交编码将目标状态信号融入群体活动，避免了与空间编码的相互干扰，从而使多个目标定义的海马图谱能够稳定共存。该目标状态信号在运动与静息状态下均持续存在，提示其支持导航前的内在动态，即心理模拟或前瞻规划。mPFC和NR并不编码单个旅程的即时目标，而是维持块状目标配置的持续状态，这与潜在状态推断而非时间上下文梯度模型的预测一致。NR沉默对当前线性任务无明显行为影响，说明NR依赖的CA1目标状态可能更多参与超越简单目标追踪的功能。该机制为海马在稳定环境中灵活提取记忆和规划提供了回路层面的解释：预先建立的海马图谱可被选择性重激活而不会被覆盖，这是记忆系统的重要特征。最终，这些发现确定了一种回路和群体层面的机制，使前额叶-丘脑回路中的内部目标状态与导航、规划紧密联系起来。
