《Journal of Dietary Supplements》：Magnesium Supplementation for Sleep in Adults: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials
镁补充剂常被用于支持睡眠，但现有证据仍不一致。本系统综述评估了在成人中，以口服镁作为单一干预措施对睡眠相关结局的随机对照试验。检索了PubMed/MEDLINE、Scopus、Cochrane CENTRAL、ClinicalTrials.gov以及WHO国际临床试验注册平台，检索时间从建库至2026年6月1日。纳入标准为：随机对照试验，评估镁作为唯一活性干预措施，或包含仅含镁组，并在成人中报告至少一项睡眠相关结局。涉及夜间腿部抽筋、不宁腿综合征或周期性肢体运动的试验被单独汇总。使用Cochrane偏倚风险评估工具2（RoB 2）评估偏倚风险，使用推荐意见分级评估、制定与评价方法（GRADE）评估证据确定性，因研究异质性而以叙述性方式综合研究结果。在关于睡眠、失眠或睡眠不佳的主要综合中纳入了12项随机对照试验，另外3项涉及运动或抽筋相关睡眠干扰的试验被单独分析。一项单独分析的不宁腿综合征试验纳入了15–50岁的参与者，因为无法获得仅含成人的数据。研究人群、镁配方、元素剂量、治疗持续时间、结局角色和测量方法差异显著。在主观结局、脑电图（EEG）、研究级体动记录仪、消费者可穿戴设备衍生的估计值及生理标志物方面的结果不一致。证据确定性为低至极低。当前证据不支持将口服镁作为失眠的常规治疗。在某些成人中，镁可能对选定的主观结局提供适度益处，但研究结果不一致，且证据确定性为低或极低。在做出常规推荐之前，需要进一步设计良好、效能充分的试验。
1. 引言
1.1 背景
睡眠对身体健康、情绪调节、认知功能和整体生活质量至关重要。足够的睡眠时长、质量和规律性对几乎所有生理系统的正常功能均有根本性作用，在心血管、神经、免疫、生殖和胃肠健康方面发挥着重要作用。然而，失眠和睡眠不佳很常见，全球约16%的成人符合临床显著失眠的标准，而睡眠障碍影响约40%的一般人群。睡眠质量差、失眠和对睡眠不满意与日间疲劳、认知功能受损、生产力下降、心理健康不良、日常功能减退和生活质量降低相关。尽管药物治疗可在短期内有效缓解失眠症状，但其使用可能受到次日镇静、认知和精神运动损害、耐受性、依赖性、禁忌证及其他不良反应的担忧限制。因此，人们对安全、可获得且基于营养的方法来支持健康睡眠的兴趣日益增加。其中，镁补充剂作为改善睡眠质量和睡眠相关日间功能的潜在策略而受到越来越多关注。
1.2 镁与睡眠生物学
镁是一种必需矿物质，参与许多与神经系统功能、应激调节、神经肌肉活动、细胞能量代谢和昼夜节律生物学相关的生理过程。它作为数百种酶促反应的辅助因子，在神经元兴奋性、神经传递、离子通道调节、肌肉功能和生理稳态中发挥重要作用。在睡眠领域，已提出多种生物学机制来解释镁如何影响睡眠启动、睡眠维持和睡眠结构。一种提出的途径涉及其对兴奋性和抑制性神经传递的调节。镁在N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体处具有调节作用，可能有助于限制过度的谷氨酸能活性和神经元兴奋性。由于谷氨酸能信号参与唤醒和促醒途径，镁对NMDA受体活性的影响提供了一种合理的机制，通过该机制镁可以支持放松和睡眠启动。镁还可能与γ-氨基丁酸（GABA）介导的神经传递相互作用。由于GABA是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质，并密切参与睡眠调节，对GABA能活性的影响提供了另一条可能的途径，通过该途径镁可以影响睡眠。镁还可能通过神经内分泌和应激反应途径影响睡眠。睡眠不佳和应激常共存，生理唤醒增强可导致入睡和维持睡眠困难。镁已被认为参与下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节，并可能影响皮质醇活性、自主神经平衡和应激相关唤醒。此外，镁被认为参与血清素和褪黑素合成相关途径，这两者均与昼夜节律信号和睡眠-觉醒调节相关。其他机制可能涉及细胞能量平衡、昼夜节律调节、氧化应激、炎症和神经肌肉功能。镁被认为有助于细胞计时和正常昼夜节律调节，而镁缺乏可能对睡眠时长、睡眠质量和睡眠结构的某些方面产生不利影响。其对神经肌肉兴奋性和肌肉放松的影响也可能与夜间腿部抽筋、不宁腿症状或周期性肢体运动相关的睡眠干扰有关。
1.3 当前证据空白
尽管镁补充剂作为助眠剂被公众广泛使用，但临床证据仍不一致。先前的综述提供了有用的总结，但通常纳入了异质性的研究设计，包括观察性研究、干预性研究和小型试点试验。例如，一项关于镁与睡眠健康的系统综述将观察性研究与随机对照试验（RCTs）一并纳入；观察性证据提示镁状态与睡眠质量之间存在关联，而随机对照试验结果则不一致。另一项针对失眠老年人的综述仅确定了三项随机对照试验，均涉及口服镁与安慰剂的比较，并得出结论认为证据的总体质量为低至极低。该综述虽具信息量，但仅限于老年人，且未纳入更新的试验或在更广泛成人和临床人群中的研究。另一个挑战是现有文献在镁配方、剂量、治疗持续时间、研究人群和睡眠结局指标方面差异显著。试验考察了氧化镁（MgO）、柠檬酸镁（MgCit）、双甘氨酸镁（MgBis）、氯化镁（MgCl）和L-苏糖酸镁（MgT），治疗持续时间从数天到数周不等。一些试验纳入了失眠或睡眠不佳的成人，而其他试验则将睡眠作为糖尿病、纤维肌痛、多囊卵巢综合征（PCOS）、认知主诉或夜间腿部抽筋患者的次要结局。此外，一些研究将镁作为联合干预的一部分，如镁加褪黑素、锌、钾或其他活性化合物，这使得难以分离镁的独立效应。这些局限性造成了对镁本身是否改善睡眠、哪些配方最有前景、哪些人群最可能受益，以及效应在主观睡眠质量、失眠严重程度、睡眠相关日间损害还是客观睡眠参数上更明显的不确定性。
1.4 本综述的理由
鉴于镁补充剂在睡眠方面的广泛使用和证据的不一致性，开展了一项针对镁单药随机对照试验的聚焦综述，以阐明所报告的睡眠效应的方向和幅度以及证据的主要局限性。
1.5 综述目标
本系统综述评估了截至2026年6月1日报告的，口服镁作为单一干预或在仅含镁组中施用的随机对照试验。还检查了结果是否因配方、元素剂量、持续时间、人群、基线睡眠状态、结局角色和测量方法而异。运动或抽筋相关的睡眠干扰被单独合成。主要目标是评估口服镁补充剂对睡眠相关结局的影响。结局区分为主观睡眠测量、多导睡眠图/脑电图（EEG）、研究级体动记录仪、消费者可穿戴设备衍生的估计值和生理标志物。
2. 方法
2.1 综述设计
本系统综述根据系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）2020指南进行实施和报告。该综述旨在识别、评估和综合检验口服镁补充剂（作为单一干预）对睡眠相关结局的随机对照试验。
2.2 方案注册
本综述未在PROSPERO或任何其他预期注册库中注册。然而，在研究选择和提取开始前，制定了一份正式的、注明日期的内部方案。该方案预先规定了资格标准、结局层级、数据提取程序、偏倚风险评估和综合方法。该方案可作为补充材料提供。
2.3 资格标准
根据PICOS框架定义资格标准。合格人群包括社区居住的成人，包括原始试验作者描述为健康或无特定重大疾病的参与者；自述睡眠不佳或失眠症状的成人；以及评估睡眠结局的临床人群，包括糖尿病、多囊卵巢综合征、纤维肌痛或认知障碍患者。参与者不要求无所有慢性疾病或不服药。此外，药物使用、合并症和代谢健康在纳入的试验中并未一致报告。合格干预包括作为唯一活性干预的口服镁，或多臂试验中的仅含镁组。对照包括安慰剂、无治疗、常规护理或其他非活性对照。合格结局包括主观睡眠测量、多导睡眠图/脑电图、研究级体动记录仪、消费者可穿戴设备衍生的睡眠估计值、生理标志物和不良事件。平行和交叉随机对照试验均符合条件。运动或抽筋相关试验被单独合成。一项不宁腿综合征试验纳入了15–50岁的参与者，并仅保留在该单独亚组中，因为无法获得仅含成人的数据。
2.4 排除标准
如果研究是观察性研究、非随机试验、病例报告、非对照研究、非对照开放标签研究、动物研究或仅机制性研究，则被排除。如果镁仅作为多成分配方的一部分或与另一种活性干预（如褪黑素、锌、钾、氟西汀或草药成分）联合施用，则也被排除，除非研究同时包含仅含镁组和适当的对照条件，能够评估镁的独立效应。如果研究未报告睡眠相关结局，或睡眠结局无法与更广泛的症状测量区分开来，则被排除。评估镁用于夜间腿部抽筋、不宁腿综合征或周期性肢体运动的试验不纳入主要失眠/睡眠不佳综合，但在使用随机对照设计时，在单独的睡眠相关亚组中予以考虑。
2.5 信息来源
检索了以下电子数据库和试验注册库，检索时间从建库至2026年6月1日：PubMed/MEDLINE、Scopus、Cochrane CENTRAL、ClinicalTrials.gov和WHO国际临床试验注册平台。在筛选前删除重复记录。还手动检索了纳入研究和相关系统综述的参考文献列表；未发现其他符合条件的研究。
2.6 检索策略
检索策略将镁相关术语与睡眠相关术语相结合。检索词包括镁、镁补充剂和特定镁形式，与睡眠、失眠、睡眠质量、睡眠障碍、昼夜节律、不宁腿和夜间腿部抽筋相结合。使用相关的主题词和自由文本术语为每个数据库调整了检索。未对出版年份施加限制。完整检索策略见补充文件1、附录1。
2.7 研究选择过程
将通过数据库和补充检索确定的所有记录导入参考文献管理软件，并删除重复记录。对标题和摘要进行潜在资格筛选，随后对可能相关的文章进行全文审查。两名评审员独立根据资格标准筛选标题、摘要和全文。分歧通过讨论和共识解决。记录全文阶段排除的原因，并在PRISMA流程图中总结。
2.8 数据提取
使用标准化数据提取表格提取数据。提取的信息包括作者、发表年份、国家、研究设计、样本量、人群特征、纳入和排除标准、镁形式或制剂、元素镁剂量（如可用）、镁化合物或制剂的总剂量、治疗持续时间、对照、睡眠相关结局指标、评估时间点、统计方法、主要睡眠相关发现、不良事件、资金来源和利益冲突。当研究报告不止一种测量类型时，数据分别提取为主观睡眠结局、多导睡眠图/脑电图、研究级体动记录仪、消费者可穿戴设备衍生的估计值或生理标志物。根据所述试验目标和结局层级，每项研究的睡眠结局还分类为主要、次要或探索性/辅助性。
2.9 偏倚风险评估
使用Cochrane随机试验偏倚风险评估工具2（RoB 2）评估偏倚风险。评估以下领域：随机化过程产生的偏倚；因偏离预期干预措施而产生的偏倚；因缺失结局数据而产生的偏倚；结局测量中的偏倚；以及报告结果选择中的偏倚。RoB 2判断是针对随机治疗期结束时指定的主要睡眠结果做出的，而非针对每个试验整体。如果试验指定了主要睡眠测量，则选择该结果；否则，选择最全面的经过验证的全局睡眠测量。对于交叉试验，额外评估了周期和残留效应产生的偏倚。每个领域被评为低偏倚风险、存在一定问题或高偏倚风险。偏倚风险评估由两名评审员独立进行，分歧通过共识解决。由于A.L.L.和S.J.S.是纳入的Lopresti和Smith试验的研究者，且A.L.L.是纳入的Schuster等人试验的研究者和合著者，未参与这两项试验的P.D.D.在同行评审修订期间独立核实了两项试验的数据提取、RoB 2评估和对GRADE判断的贡献。
2.10 结局
主要结局是经验证的睡眠质量或失眠严重程度评分的变化，包括失眠严重程度指数（ISI）、匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）、PROMIS睡眠障碍或等效的经验证睡眠测量。次要结局包括睡眠起始潜伏期、总睡眠时间、睡眠效率、入睡后觉醒、早醒、日间睡眠相关损害、恢复性睡眠和不良事件。测量类别被预先规定用于综合：（1）主观睡眠结局；（2）多导睡眠图/脑电图；（3）研究级体动记录仪；（4）消费者可穿戴设备衍生的睡眠估计值；（5）生理标志物，如心率、心率变异性、皮质醇和褪黑素。当研究报告多个睡眠相关结局时，主要睡眠终点比次要或探索性/辅助性睡眠发现具有更大的解释权重。
2.11 数据综合
研究特征和发现以叙述性方式总结并呈现在证据表中。由于纳入的研究在人群特征、镁配方、元素镁剂量、治疗持续时间、对照条件和睡眠结局指标方面差异显著，未进行定量荟萃分析。因此，以叙述性方式综合研究结果，重点关注效应方向、报告的统计显著性、可用的效应量以及跨研究、结局类型、镁配方和人群的发现一致性。此外，由于结局使用不同的量表、时间点和统计方法报告，效应量估计未转换为共同度量。研究结果结合研究设计、样本量、偏倚风险和证据确定性进行解释。按配方、元素镁剂量（如报告）、持续时间、人群、基线睡眠状态、睡眠结局角色和测量类别进行描述性检查。未进行正式的亚组检验或荟萃回归。治疗持续时间分为短期（<4周）或长期（≥4周）。睡眠障碍继发于夜间腿部抽筋、不宁腿综合征或周期性肢体运动的研究与主要失眠/睡眠不佳综合分开进行合成。
2.12 证据确定性
使用GRADE评估关键结局的证据确定性。随机对照试验证据起初为高确定性，并因偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性或发表偏倚而降级。特别考虑了睡眠是主要还是次要/探索性、结局数量、测量效度以及镁特异性组间效应的一致性。确定性评为高、中、低或极低。结果总结类别区分了主观结局、多导睡眠图/脑电图、研究级体动记录仪、消费者可穿戴设备衍生的估计值、生理标志物和安全性。
3. 结果
3.1 研究选择
研究选择过程总结于图1。数据库和注册库检索确定了545条记录。删除132条重复记录后，对413条记录进行了标题和摘要筛选，其中385条被排除。寻求并评估了28篇报告的资格。在全文审查后，12项研究符合主要综合分析（检验口服镁作为单一干预睡眠相关结局的随机对照试验）的纳入标准。另有3项研究评估了睡眠相关运动或抽筋相关状况，并单独分析。因此，综述总共纳入15项研究。全文阶段最常见的排除原因是非随机研究设计、使用镁作为多成分干预的一部分而无法分离其独立效应，以及缺乏睡眠相关结局。
3.2 纳入研究的特征
纳入研究的特征见表1，包括睡眠是主要、次要还是探索性/辅助性结局。试验在人群、配方、元素剂量、持续时间、对照、结局角色和测量方法方面差异很大。因此，睡眠不佳的社区样本和临床人群（糖尿病、PCOS、纤维肌痛和认知障碍）未被视为单一的“健康成人”人群。运动或抽筋相关试验单独分析。镁配方包括MgO、MgCit、MgBis、MgCl、葡萄糖酸镁（MgGlu）、以MgT为基础的化合物和专有镁制剂。报告的元素镁剂量差异很大，且并非所有研究都一致说明。在报告的情况下，元素镁剂量约为75毫克/天至729毫克/天。主要睡眠/失眠或睡眠不佳随机对照试验的治疗持续时间从每个治疗条件2周到12周不等，而睡眠相关运动或抽筋状况试验的治疗持续时间为1至2个月。
3.3 纳入研究的偏倚风险
偏倚风险评估总结于图2和补充表1。总体而言，大多数试验被认为存在一定问题或高偏倚风险。较新的试验通常提供了更清晰的试验设计、盲法和统计方法描述，但在缺失数据、多个睡眠结局和睡眠结局层级预先说明不明确方面仍存在问题。较旧的试验通常提供较少关于随机序列生成、分配隐藏和预设结局分析的信息。常见的方法学局限性包括分配隐藏报告不完整、随机化方法不明确、依赖主观睡眠结局、睡眠子量表或次要结局的选择性报告、一些研究的基线不平衡以及多重性调整有限。在几项试验中，睡眠是次要或探索性结局而非主要终点，这增加了选择性报告和名义上显著发现解释的担忧。小样本量和短期治疗持续时间也很常见，在解释证据的精确性和确定性时予以考虑。一些研究存在行业资助，在解释证据确定性时予以考虑。然而，除非伴随其他方法学或报告问题，仅资助本身不足以判定为高偏倚风险。
3.4 对主观睡眠结局的影响
3.4.1 失眠严重程度
多项试验使用ISI评估失眠严重程度。Schuster等人报告，与安慰剂相比，250毫克/天元素镁（MgBis）治疗4周后ISI降低幅度更大（?3.9对?2.3分；p=0.049；Cohen's d=0.2），表明效应较小。Abbasi等人报告500毫克/天元素镁（MgO）改善ISI评分（p=0.006），但样本量小和报告局限性降低了可信度。Khalid等人报告MgGlu补充后治疗后差异，但未报告元素剂量，基线不平衡和不明确的分析限制了解释。Breus等人发现2周纳米MgCl（元素剂量未报告）无镁特异性ISI效应（p=0.74）。Hausenblas等人同样报告75毫克/天元素镁（MgT）对ISI无组×时间效应（p=0.390）。总体而言，ISI结果不一致。MgBis、MgO和MgGlu的试验报告了统计学上显著的改善，而纳米MgCl和MgT的试验报告了无效结果。
3.4.2 整体睡眠质量
整体睡眠质量最常用PSQI或相关自评测量评估。在PCOS（MgO；元素剂量未明确报告；校正p=0.85）、认知障碍（MgT；元素剂量未明确报告；第6周p=0.415；第12周p=0.279）、纤维肌痛（100毫克/天元素镁，MgCl）以及接受320毫克/天元素镁（MgCit）的老年人中，未发现镁特异性PSQI获益。Briskey等人报告日记评定的睡眠质量改善32%对16%（镁对安慰剂；p=0.034），但体动记录仪无明确的组间效应。Breus等人报告在一项小型交叉试点中PSQI获益处于临界值（p=0.05）；元素剂量未报告。在单独分析的运动相关亚组中，Jadidi等人报告MgO与安慰剂相比PSQI评分改善（p=0.001）。参与者年龄15–50岁，无法获得仅成人结果，元素剂量未明确报告，且不宁腿综合征人群在临床上与一般失眠或睡眠不佳不同。总体而言，整体睡眠质量结果不一致。一些试验报告了自评睡眠质量的改善，但几项安慰剂对照研究发现无明确的镁特异性获益，或镁和安慰剂组均随时间改善。
3.4.3 睡眠相关损害、恢复性睡眠和日间功能
睡眠相关损害、恢复性睡眠和日间功能使用异质的、多为次要的测量评估。在Lopresti和Smith的研究中，145毫克/天元素镁（MgT）将PROMIS睡眠相关损害降低6.35分（95% CI ?8.24至?4.46），安慰剂降低3.38分（95% CI ?5.26至?1.49）（交互p=0.043）。PROMIS睡眠障碍（p=0.316）和恢复性睡眠（p=0.439）无差异。Hausenblas等人报告75毫克/天元素镁（MgT）在某些日间功能方面有益，但RSQ总分或ISI无获益。Breus等人未发现镁特异性RSQ获益（元素剂量未报告）。日间嗜睡与安慰剂相比，MgBis 250毫克/天元素镁（Schuster等人）或Food-Grown?制剂（元素含量未明确报告；Briskey等人）无差异。总体而言，睡眠相关损害、恢复性睡眠和日间功能的结果不一，基于异质性测量，且通常为次要或探索性。因此，有利发现应视为初步而非一致效应的证据。
3.4.4 多导睡眠图/脑电图和研究级体动记录仪
Held等人使用睡眠脑电图，报告在元素镁剂量逐步增加至243、486和729毫克/天时，慢波睡眠、δ功率和σ功率增加；快速眼动睡眠无变化。该试验仅纳入12名参与者，其选定的睡眠结果被判定为存在一定偏倚风险。Briskey等人使用腕式体动记录仪，在参与者亚组中未发现明确的镁特异性效应。
3.4.5 消费者可穿戴设备衍生的睡眠估计值
三项近期试验报告了Oura Ring估计值。Hausenblas等人和Breus等人报告了选定的有利睡眠/准备度估计值，而Lopresti和Smith报告无镁特异性Oura睡眠效应。由于这些消费设备估计值依赖专有算法，它们被单独合成，不被视为等同于多导睡眠图、脑电图或研究级体动记录仪。
3.4.6 生理标志物
少数试验报告了心率、心率变异性（HRV）、皮质醇和褪黑素。Lopresti和Smith发现镁组睡眠心率降低1.32次/分钟（95% CI ?2.33至?0.30），RMSSD增加（交互p=0.036），而Abbasi和Khalid研究中的激素发现受限于小样本量或偏倚风险问题。这些标志物可能提供机制见解，但不是直接的睡眠结局。跨测量类别，结果不一致。脑电图证据来自一项非常小的交叉试验，且存在一定偏倚风险；研究级体动记录仪显示无明确组间获益；Oura Ring睡眠估计值在小型近期试验中各异。心率、HRV、皮质醇或褪黑素的生理变化不是睡眠的直接测量，且未得到一致重复。
3.5 特定人群中的效应
按人群进行描述性检查。一些纳入失眠老年人、自述睡眠不佳的成人以及继发于不宁腿综合征或夜间腿部抽筋的睡眠障碍参与者的试验报告了有利结果。相反，PCOS女性、纤维肌痛成人和认知障碍成人的试验未显示明确的镁特异性睡眠获益。然而，人群内部和人群之间结果不一致，没有亚组显示出足够一致的证据来确定明确响应的人群。
3.6 按镁配方的效应
镁形式、剂量和治疗持续时间总结于补充表2，各研究的睡眠相关发现总结于表2。使用MgO、MgBis、MgT、MgCl制剂和Food-Grown?镁的个别试验报告了有利的睡眠相关发现，而MgCit的试验未显示一致的镁特异性睡眠获益。然而，没有试验直接比较不同镁形式，且解释受到人群、剂量、治疗持续时间、结局测量和研究质量差异的限制。因此，按镁形式的比较应仅视为描述性的。
3.7 按元素镁剂量和治疗持续时间的效应
如补充表S2详述，每日镁暴露在研究中的报告剂量和治疗持续时间均有所不同。在所述情况下，元素镁剂量范围从一项MgT研究的大约75毫克/天到睡眠EEG交叉研究的约729毫克/天。几项研究报告了镁化合物或专有制剂的质量而非元素镁剂量，限制了对试验的直接比较。治疗持续时间也差异很大。在主要睡眠/失眠或睡眠不佳随机对照试验中，干预持续时间从Breus等人交叉试验中每个治疗条件2周到MMFS-01试验中的12周不等。其他主要随机对照试验大多约3至10周。在单独分析的睡眠相关运动或抽筋状况试验中，治疗持续时间为1至2个月。在多种剂量和持续时间范围内报告了统计学上显著的睡眠相关发现。提供250毫克/天元素镁的MgBis持续4周显著改善ISI评分，而提供500毫克/天元素镁的MgO持续8周改善了失眠老年人的几项主观睡眠结果。MgT试验使用较低的元素镁剂量约75至145毫克/天，并报告了睡眠相关损害、选定日间功能结果、选定可穿戴设备衍生结果和/或生理睡眠相关标志物的改善，但传统睡眠质量、睡眠障碍或失眠结果未得到一致改善。在低、中、较高元素镁剂量以及短期和较长治疗持续时间中均观察到阳性和无效结果。总体而言，跨研究未观察到明确的剂量-反应或持续时间-反应模式。
3.8 不良事件和耐受性
总体而言，镁补充剂在纳入的试验中通常耐受良好，但不良事件记录和报告差异很大。几项试验报告无严重不良事件或重大安全问题，但各研究的详细程度不同。在MgBis试验中，未报告严重不良事件；大多数参与者报告无不良事件，两名安慰剂参与者因胃肠道症状退出。在MgT的Lopresti和Smith试验中，治疗相关不良事件在组间无显著差异，大多数参与者将耐受性评为良好或极好。在Barna等人的夜间腿部抽筋试验中，MgO一水合物组未报告不良事件。MMFS-01研究报告了不良事件，但安全性报告有限，未发现主要安全问题。较新的专有镁制剂试验也未发现主要安全问题，尽管不良事件报告方法和详细程度不同。跨研究，胃肠道症状是最可能补充剂相关的不良事件，尽管这些并非一致报告或明确归因于镁。因此，安全性结论受到不良事件收集不一致、报告细节多变、若干研究治疗持续时间短以及形式特异性安全性数据有限的影响。
3.9 证据确定性
证据确定性详见表3，所有睡眠相关结局均为低或极低确定性。睡眠相关损害/日间功能因异质性构念和测量、频繁的次要或探索性地位、多重性、形式特异性发现和不一致性而降级为极低确定性。测量特异性类别也单独评级，以避免将消费者可穿戴估计值视为等同于脑电图或研究级体动记录仪。
4. 讨论
4.1 主要发现总结
本系统综述确定了检验口服镁作为单一干预对睡眠相关结局的随机对照试验。总体而言，证据不一，且确定性普遍较低。一些试验报告了选定主观结局的统计学显著改善，尤其是失眠严重程度、睡眠相关日间损害、自评睡眠质量、睡眠效率或睡眠起始潜伏期。然而，几项安慰剂对照试验未发现明确的镁特异性获益，特别是整体睡眠质量、睡眠障碍、恢复性睡眠以及客观或设备衍生的睡眠结局。选定的主观结局优于脑电图、研究级体动记录仪或消费者可穿戴设备衍生的睡眠估计值。然而，主观证据是异质的，且通常基于次要或探索性结局。因此，当前证据不支持在成人人群中可靠的睡眠获益。
4.2 与先前综述的比较
先前综述普遍认为镁与睡眠关联的证据具有提示性但不确定。Arab等人将观察性研究和随机对照试验纳入，发现观察性证据提示镁状态与睡眠质量存在关联，而随机对照试验结果矛盾且不足以得出结论。他们仅确定了少量随机对照试验数据集，其中几个样本量小，涉及无明确睡眠问题的参与者，或存在方法学局限性。Mah和Pitre的系统综述和荟萃分析关注老年人随机对照试验，基于3项随机对照试验得出结论认为研究结果未提供明确的疗效证据。本综述与早期综述不同：首先，特别关注随机对照试验而非结合观察性证据。其次，侧重于镁作为单一干预或作为仅含镁治疗臂，从而排除无法分离镁独立效应的多成分产品。第三，侧重于睡眠相关结局，同时区分一般失眠或睡眠不佳与临床上不同的睡眠相关状况，如夜间腿部抽筋或不宁腿综合征。最后，本综述纳入了若干近期研究，包括早期综述未涵盖的MgBis、MgT和其他镁制剂试验。这种更聚焦的方法允许更清晰地解释镁作为独立补充剂是否对睡眠产生有益效果。然而，即使范围更窄且证据库扩大，结果仍具异质性，尚不支持在所有人群、镁形式或睡眠结局领域中得出有力、一致的结论。
4.3 按结局类型的解释
各试验中结局类型和睡眠角色的结果各异。失眠严重程度和整体睡眠质量的结果范围从微小获益到无镁特异性效应不等。睡眠相关损害/日间发现是异质的，且通常为次要。一项小规模脑电图试验报告了睡眠结构变化，研究级体动记录仪显示无明确获益，Oura Ring睡眠估计值不一致。生理标志物不应被解释为睡眠改善的直接证据。
4.4 按研究人群的解释
各个人群的结果各异，但未出现明确响应亚组。一些针对原发性失眠老年人或自述睡眠不佳成人的试验报告了失眠严重程度、睡眠相关损害、睡眠质量或选定日间和设备衍生结果的改善，而相似人群的其他研究报告无效或不一致的效应。临床人群（糖尿病、PCOS、纤维肌痛和认知障碍）的证据也不一致，且常受限于次要睡眠结局或方法学问题。在不宁腿综合征和夜间腿部抽筋中，睡眠的改善可能反映运动或抽筋相关症状的缓解，而非直接对睡眠调节的影响。未来试验应检验基线睡眠严重程度、镁摄入或状态、年龄、性别和合并症是否调节治疗反应。
4.5 按镁形式的解释
本综述中的试验使用了多种镁形式和制剂，现有证据未表明任何单一形式具有一致的睡眠获益。没有试验直接比较不同镁形式，因此按形式的解释应视为描述性和假设生成，而非验证性。MgO是研究最频繁的形式，共在5项试验中研究。然而，证据不一致，剂量差异很大，人群不同，研究质量参差不齐。MgT的证据正在涌现，已在3项试验中研究，其中一些日间功能结果和感知恢复方面已确定受益。然而，支持其增强睡眠功效的证据有限。关于其他镁形式如柠檬酸盐、双甘氨酸盐、氯化物、葡萄糖酸盐和其他专有镁制剂的结论受限于迄今进行的临床试验的稀缺性。总体而言，关于镁配方的证据仍属初步。目前没有任何配方可被视为改善睡眠的优越选择，因为没有符合条件的试验直接比较镁形式，且研究间的明显差异因人群、元素剂量、治疗持续时间、结局选择和研究质量而混淆。
4.6 按剂量和治疗持续时间的解释
镁暴露的报告不一致，几项试验述明了镁化合物或专有制剂的质量而非元素镁剂量。在报告或可计算的情况下，元素剂量约为75至729毫克/天。阳性和无效结果在低、中和高剂量下均出现，未观察到明确的剂量-反应关系。元素剂量单独可能是不完整的生物暴露指标，因为镁形式在溶解度、吸收和生物利用度方面不同。尽管临床前研究表明MgT在相对较低的元素剂量下可能增加脑或脑脊液镁浓度，但这尚未一致转化为更好的睡眠结果。治疗持续时间也未显示与疗效有明确关系，短期和较长试验均报告了有利和无效结果。总体而言，剂量或持续时间的表面差异难以与配方、给药时间、基线镁状态、人群、结局选择和试验质量的差异区分。未来研究应报告化合物和元素剂量，评估镁状态，并预先指定剂量、持续时间和反应的分析。
4.7 临床意义
当前证据不足以推荐镁常规用于治疗失眠。然而，可以考虑个体化补充，特别是当饮食镁摄入似乎不足或出于其他临床原因怀疑镁缺乏时。然而，现有试验并未确定镁状态较低的人是否经历更大的睡眠改善。因此，任何预期的睡眠获益应视为不确定且可能适中。持续性失眠应使用既定的循证干预进行适当的评估和管理。如果考虑补充，决策应考虑饮食摄入、肾功能、合并症、伴随药物、耐受性和元素镁含量。当前证据未确定明确优越的配方、剂量或治疗持续时间。
4.8 优势
本综述的一个优势是其对随机对照试验的关注，这比仅观察性证据提供了更严格的干预效果评估。另一个优势是明确区分镁作为单一干预和镁作为多成分配方的组成部分。这允许对镁对睡眠相关结局的独立效应进行更具体的评估。不进行荟萃分析的决定降低了产生可能误导的合并估计值的风险，但也限制了对治疗效果总体幅度和精确性的定量估计。该综述还包括早期综述未涵盖的近期试验，如MgBis、MgT、纳米MgCl和其他专有镁制剂的研究。将一般失眠或睡眠不佳试验与睡眠相关运动或抽筋状况分开也改善了临床解释，因为夜间腿部抽筋或不宁腿综合征中睡眠障碍的机制可能与失眠或睡眠质量不佳不同。另一个优势是广泛的结局框架，区分主观测量、多导睡眠图/脑电图、研究级体动记录仪、消费者可穿戴估计值、日间损害和生理标志物。还考虑了配方、元素剂量、持续时间、人群和结局角色。最后，使用结构化方法评估偏倚风险和证据确定性，使得在考虑研究质量、不一致性、间接性和不精确性的背景下解释结果成为可能。这一点尤其重要，因为纳入的研究在人群、干预、对照、结局测量和试验设计方面差异显著。
4.9 局限性
应指出若干局限性。试验在人群、镁配方、元素剂量、治疗持续时间、对照和睡眠测量方法方面差异显著。因此，统计合并被认为不太可能产生具有临床意义的汇总估计值，结果以叙述方式综合。此外，许多试验规模小，将睡眠作为次要或探索性结局，检验多个结局，或存在偏倚风险问题。许多研究还主要或完全依赖主观睡眠问卷。尽管这些测量具有临床意义且广泛使用，但易受预期效应和安慰剂反应的影响。客观睡眠测量如多导睡眠图、脑电图和体动记录仪仅在少数试验中使用，且方法差异很大。消费者可穿戴设备在一些近期试验中使用，但其效度因设备、算法和睡眠参数而异，不应被视为等同于多导睡眠图或研究级体动记录仪。一个核心局限性是缺乏基线饮食镁摄入数据以及生化镁状态评估不一致。因此，无效结果可能部分反映纳入镁充足的参与者，而阳性结果不能轻易归因于纠正镁缺乏。药物使用和代谢状况，包括糖尿病，也可能影响镁状态或睡眠，但这些因素未得到一致报告。这些遗漏限制了生物学解释和识别与治疗反应相关的受试者特征。不良事件报告也不一致。最后，尽管本综述未前瞻性注册，但在研究选择和提取开始前制定了一份正式的、注明日期的内部方案。然而，缺乏公开的前瞻性注册限制了对预设方法的外部验证。也无法排除发表偏倚和行业资助的影响。
4.10 未来研究
未来试验应具有足够的效能，前瞻性注册，并设计明确预设的睡眠结局作为主要终点。经验证的自报工具和每日睡眠日记应与客观评估如体动记录仪或多导睡眠图相结合（可行时）。当使用消费者可穿戴设备时，应明确报告其验证状态、局限性和预设终点。研究应评估基线饮食镁摄入和生化镁状态，以确定治疗反应是否在低摄入或镁缺乏个体中更大。应报告镁化合物总剂量和元素镁剂量，以及给药时间、治疗持续时间、依从性、不良事件、伴随治疗、退出和处理缺失数据的方法。需要充分把握度的头对头试验来确定镁配方在疗效、耐受性或生物暴露方面是否存在差异。预设分析还应检查治疗效果是否根据基线睡眠严重程度、镁状态、年龄、性别、合并症和依从性而异。这些改进将有助于确定是否存在特定的镁人群、配方、剂量或治疗持续时间可产生临床上显著的睡眠获益。
5. 结论
关于口服镁补充剂对睡眠的随机对照试验证据不一致，且通常为低或极低确定性。一些试验报告了失眠严重程度、睡眠相关日间损害、自评睡眠质量、睡眠效率或睡眠起始潜伏期的改善，然而几项安慰剂对照试验未发现镁特异性获益。整体睡眠质量、恢复性睡眠和客观或设备衍生的睡眠结果的一致性较低。当前证据不足以支持镁常规用于失眠，或不足以确定最可能获益的人群、首选配方、元素剂量或治疗持续时间。选定主观睡眠结局的适度改善仍是可能的，但对这些发现的置信度低或极低。现有证据也未确定镁摄入不足或缺乏的人是否经历更大的睡眠益处。然而，当出于更广泛的临床原因怀疑摄入不足或缺乏时，可考虑个体化使用镁。进一步充分把握度、前瞻性注册、具有预设主要睡眠结局和基线评估镁摄入和状态的试验将有助于阐明镁的潜在作用。
