《Nature and Science of Sleep》：Rapid Eye Movement Sleep-Related Indicators with Promising Performance in Diagnosing Narcolepsy
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摘要
目的：快速眼动（REM）睡眠的调控异常是发作性睡病的内在特征。本研究旨在评估REM睡眠相关临床特征及平行客观指标在区分1型发作性睡病（NT1），特别是2型发作性睡病（NT2）与其他嗜睡性疾病患者中的诊断性能。
患者与方法：于2020年1月至2023年3月
摘要
目的：快速眼动（REM）睡眠的调控异常是发作性睡病的内在特征。本研究旨在评估REM睡眠相关临床特征及平行客观指标在区分1型发作性睡病（NT1），特别是2型发作性睡病（NT2）与其他嗜睡性疾病患者中的诊断性能。
患者与方法：于2020年1月至2023年3月连续招募未用药的日间过度嗜睡（EDS）患者。所有患者被分为三组，包括NT1、NT2和EDS对照组。比较三组间的REM睡眠相关临床特征及REM睡眠参数。采用受试者工作特征（ROC）分析量化REM睡眠相关指标在区分NT1和NT2与其他嗜睡性疾病中的诊断性能，并通过bootstrap重采样稳定截断值及相关指标。
结果：本研究共纳入206例患者（NT1 = 87，NT2 = 27，EDS对照 = 92）。在多次睡眠潜伏期试验（MSLT）中，日间REM睡眠时长≥11.91（7.90–18.75）分钟对NT1（AUC：0.943 [0.908–0.974]，灵敏度：0.87 [0.76–0.95]，特异度：0.93 [0.84–1.00]）及≥8.41（3.00–12.50）分钟对NT2（AUC：0.922 [0.852–0.973]，灵敏度：0.90 [0.77–1.00]，特异度：0.88 [0.73–0.96]）可实现对其他嗜睡性疾病的最佳区分。分层亚组ROC分析聚焦于NT1与特发性嗜睡症（IH）的比较（AUC：0.948 [0.897–0.986]，截断值：12.67 [0.50–18.50]分钟，灵敏度：0.85 [0.72–0.99]，特异度：0.97 [0.80–1.00]）以及NT2与IH的比较（AUC：0.918 [0.819–0.986]，截断值：7.18 [1.75–17.50]分钟，灵敏度：0.89 [0.60–1.00]，特异度：0.86 [0.67–1.00]），进一步支持该标志物良好的区分潜力。此外，ROC分析显示，MSLT中任何快速眼动睡眠期肌张力失弛缓（RSWA）指数在区分NT1（AUC：0.882 [0.826–0.930]，截断值：36.61% [3.71–71.81%]，灵敏度：0.91 [0.81–0.98]，特异度：0.80 [0.69–0.89]）和NT2（AUC：0.865 [0.796–0.924]，截断值：18.83% [7.41–43.85%]，灵敏度：0.99 [0.90–1.00]，特异度：0.75 [0.65–0.85]）与其他嗜睡性疾病方面具有较高的AUC值。在NT1与IH（AUC：0.885 [0.772–0.968]，截断值：42.81% [3.71–82.58%]，灵敏度：0.86 [0.67–0.99]，特异度：0.86 [0.65–1.00]）和NT2与IH（AUC：0.863 [0.701–0.974]，截断值：20.09% [7.41–82.29%]，灵敏度：0.97 [0.71–1.00]，特异度：0.77 [0.54–1.00]）的亚组分析中亦观察到类似的区分性能。睡眠瘫痪、入睡前幻觉及快速眼动睡眠行为障碍等REM睡眠相关症状的共存对诊断NT1患者表现出较高的特异度（AUC：0.711 [0.647–0.773]，特异度：0.87 [0.80–0.94]）。
结论：日间REM睡眠时长、MSLT中的any RSWA指数及REM睡眠相关症状是区分发作性睡病亚型与其他嗜睡性疾病的有前景的候选生物标志物，尤其对识别NT2具有特殊价值。
关键词：发作性睡病|快速眼动睡眠时长|快速眼动睡眠期肌张力失弛缓|RSWA|多次睡眠潜伏期试验|MSLT
论文解读：快速眼动睡眠相关指标在发作性睡病诊断中的价值评估
**研究背景与目的**
发作性睡病是一种罕见的中枢性嗜睡疾病，以日间过度嗜睡（EDS）、夜间睡眠紊乱以及异常快速眼动（REM）睡眠解离（包括猝倒、睡眠瘫痪、入睡前幻觉和睡眠期肌张力不稳定）为主要临床特征。尽管该病在中国大陆的发病率较低（1990至2017年间年均发病率为0.79/10万人年），但患者常面临学业受损、日常功能受限和社会参与障碍，由此带来沉重的临床与社会经济负担。根据《国际睡眠障碍分类第三版修订版》（ICSD-3-TR），发作性睡病被分为1型（NT1）和2型（NT2），前者以脑脊液（CSF）食欲素-1（Hcrt-1）水平降低和/或存在猝倒为标志，后者则表现为Hcrt-1水平正常且无猝倒。然而，临床实践中发作性睡病的识别与诊断面临诸多挑战：部分患者猝倒表现不典型，易被误诊；CSF Hcrt-1检测依从性低，导致该关键诊断手段使用不足；尤其是NT2与其他嗜睡性疾病（如特发性嗜睡症，IH）在症状上高度重叠，现有诊断依赖的多导睡眠监测（PSG）和多次睡眠潜伏期试验（MSLT）中的入睡潜伏期与REM睡眠出现次数等指标常不稳定且缺乏特异性，易造成误诊。鉴于REM睡眠调控异常是发作性睡病的内在本质，研究者推测REM睡眠相关临床特征与REM睡眠参数可能成为区分发作性睡病与其他嗜睡性疾病的可靠标志物。既往研究虽提示夜间PSG中的REM睡眠期肌张力失弛缓（RSWA）可能具有诊断价值，但其灵敏度与特异度不稳定，且相关研究多限于区分患者与健康对照而非其他嗜睡性疾病；日间MSLT中RSWA的作用在很大程度上被忽视；日间REM睡眠时长在NT2人群中的验证研究亦匮乏。因此，本研究旨在：（1）比较NT1、NT2及EDS对照组之间REM睡眠相关临床特征及PSG和MSLT中REM睡眠参数的差异；（2）探索基于REM睡眠相关指标的潜在诊断标志物，以区分发作性睡病亚型（尤其是NT2）与其他嗜睡性疾病。
**研究设计与方法**
研究人员在2020年1月至2023年3月期间，于华西医院睡眠医学中心前瞻性连续招募疑似嗜睡患者，所有受试者均接受系统访谈、临床评估、7天睡眠日志、PSG和MSLT。根据ICSD-3标准将患者分为NT1（n=87）、NT2（n=27）和EDS对照组（n=92），其中EDS对照组包括抑郁相关性EDS（n=42）、阻塞性睡眠呼吸暂停相关性EDS（n=32）、IH（n=16）和Kleine-Levin综合征（n=2）。所有受试者至少14天未服用REM抑制药物或镇静药物，并保持每日夜间睡眠时长超过7小时至少7天。研究采集了人口学特征、临床量表（包括匹兹堡睡眠质量指数、失眠严重程度指数、Epworth嗜睡量表、Ullanlinna发作性睡病量表、RBD问卷-香港版、焦虑自评量表、抑郁自评量表）及睡眠参数；RSWA量化依据AASM手册2.6版标准进行，由不知分组情况的技术人员完成判读，并通过组内相关系数（ICC=0.923）验证判读一致性。统计分析采用R软件，使用ROC分析评估诊断性能，以约登指数确定最佳截断值，并通过2000次bootstrap重采样进行内部验证。
**主要研究结果**
**受试者人口学与临床特征**：NT1、NT2和EDS对照组在性别、体质指数（BMI）、家族史、居住地和合并症方面无显著差异。NT2组诊断年龄小于NT1组和EDS对照组，学生比例高于EDS对照组。NT1组在PSQI、ISI、ESS、UNS评分及睡眠瘫痪、入睡前幻觉和RBD症状的发生率上均显著高于NT2组和EDS对照组，而NT2组与EDS对照组之间临床特征无显著差异。
**PSG与MSLT客观睡眠参数比较**：NT1患者夜间睡眠结构紊乱，表现为入睡潜伏期（SL）和REM睡眠潜伏期（RSL）缩短、REM睡眠期（REMPs）增多、周期性肢体运动指数（PLMI）升高；与NT2相比，NT1组睡眠效率（SE）更低、觉醒指数更高、入睡后清醒时间（WASO）更长。NT2组睡眠结构与EDS对照组相似。在MSLT中，NT1和NT2组均表现出更长的REM睡眠时长、更短的Mean RSL和更多的睡眠起始REM期（SOREMPs）；NT1组Mean SL短于NT2组。
**RSWA指数比较**：所有RSWA指数（强直性、位相性和any型），无论来源于PSG还是MSLT，在发作性睡病患者（NT1和NT2）中均显著高于EDS对照组。但NT1与NT2组之间的RSWA指数差异较少，尤其在夜间PSG中。
**ROC分析**：MSLT中any RSWA指数以36.61%和18.83%为截断值，可有效区分NT1（AUC：0.882，灵敏度：0.91，特异度：0.80）和NT2（AUC：0.865，灵敏度：0.99，特异度：0.75）与EDS对照；在NT1 vs IH（AUC：0.885）和NT2 vs IH（AUC：0.863）的亚组分析中也表现出良好区分性能。MSLT中REM睡眠时长以11.91分钟和8.41分钟为截断值，分别在区分NT1（AUC：0.943，灵敏度：0.87，特异度：0.93）和NT2（AUC：0.922，灵敏度：0.90，特异度：0.88）与EDS对照方面表现优异；在NT1 vs IH（截断值12.67分钟，AUC：0.948）和NT2 vs IH（截断值7.18分钟，AUC：0.918）的亚组分析中同样表现良好。然而，直接AUC比较显示，MSLT中any RSWA指数和日间REM睡眠时长在标准MSLT参数（MSL和SOREMP计数）基础上未提供显著的增量诊断价值。REM睡眠相关临床特征（睡眠瘫痪、入睡前幻觉和RBD共现）可较好地区分NT1与NT2（AUC：0.738，特异度：0.93）及EDS对照（AUC：0.711，特异度：0.87），但难以区分NT2与其他嗜睡性疾病。
**讨论与结论**
本研究发现，日间REM睡眠时长在区分发作性睡病（尤其是NT2）与其他嗜睡性疾病方面具有平衡的灵敏度与特异度，是颇具前景的候选标志物；MSLT中的any RSWA指数也可作为NT1和NT2的潜在诊断标志物。REM睡眠相关症状的共现（睡眠瘫痪、入睡前幻觉和RBD）可为筛查NT1提供辅助线索。尽管直接AUC比较显示上述候选标志物在已按标准MSLT参数分层的患者队列中未体现显著的增量诊断价值，但这在方法学上是可以预期的，因为患者分类本身主要基于MSL和SOREMP计数，这些常规指标已包含了核心区分信息；候选标志物在MSLT结果模糊或不明确的疑似嗜睡患者的临床评估中仍可能发挥辅助作用。研究人员认为，日间REM睡眠时长和MSLT中的any RSWA指数可作为发作性睡病（尤其是NT2）诊断的有前景的标志物，REM睡眠相关症状的共现可作为NT1筛查的支持性线索。研究局限性包括缺乏健康对照组、NT2样本量相对较小、未进行CSF Hcrt-1测量（可能引入纳入偏倚）等。该研究发表在《Nature and Science of Sleep》期刊上。
