《Current Issues in Molecular Biology》：Liposomal Nanocarriers in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review of Formulation Design, Targeting Strategies, and Therapeutic Outcomes
编辑推荐：
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）影响全球四分之一的人口。该疾病可能从单纯性脂肪变性进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化和肝细胞癌。遗憾的是，生活方式干预和药物治疗对NAFLD患者的获益有限。研究人员根据PRISMA 2020指南、研究选择和数据分析进
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）影响全球四分之一的人口。该疾病可能从单纯性脂肪变性进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化和肝细胞癌。遗憾的是，生活方式干预和药物治疗对NAFLD患者的获益有限。研究人员根据PRISMA 2020指南、研究选择和数据分析进行了这项系统综述，评估了2021年1月1日至2026年4月4日期间发表的探讨基于脂质体的纳米载体用于NAFLD/NASH的临床前研究。在识别的477条记录中，19项研究符合资格标准并被纳入综述。纳入的研究表明，采用薄膜水化法制备的脂质体配方表现出粒径80–160 nm、低多分散性、zeta电位?55至+35 mV（取决于表面修饰）、包封效率超过75%以及持续双相释放曲线等特征。在机制上，这些纳米载体通过抑制FASN和SREBP-1c来抑制从头脂肪生成，通过激活AMPK信号通路增强脂肪酸氧化，通过Nrf2介导的抗氧化反应减轻氧化应激，通过NF-κB和TLR4信号通路抑制炎症，以及通过抑制TGF-β/Smad通路减轻肝纤维化，从而靶向多条通路。部分配方还实现了脂肪组织靶向，从而凸显了其调节肝脏-脂肪组织代谢串扰的潜力。尽管有这些有前景的临床前发现，临床转化仍受到方法学异质性、稳定性评估不一致、安全性数据不足、缺乏临床试验、生物屏障（如单核吞噬细胞系统快速清除、蛋白冠形成以及通过纤维化细胞外基质的受限穿透）的限制。此外，大规模生产和批次间重现性也存在挑战。因此，严格的毒理学评价和精心设计的临床试验对于促进脂质体纳米药物治疗肝脏疾病的临床转化至关重要。
1. 引言
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）全球患病率已升至约30%，与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病和代谢综合征密切相关，疾病谱可从单纯性肝脂肪变性进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），继而发展为晚期纤维化、肝硬化、肝衰竭及肝细胞癌。既往认为生活方式干预是管理基石，但长期坚持难度大，且尚无药物在所有阶段均显示一致疗效。纳米医学特别是脂质体，凭借高生物相容性、可同时包载亲水/亲脂药物以及表面可修饰性，成为肝脏定向递送的有力平台。然而，现有临床前证据碎片化，缺乏将制剂特征、靶向策略和治疗机制纳入统一分析框架的系统综述，因此本研究旨在系统评估脂质体递送系统治疗NAFLD/NASH的临床前证据。
2. 材料与方法
2.1 研究设计
本研究于2026年4月4日进行系统文献检索，采用预设的两阶段筛选流程，遵循PRISMA 2020指南，并在开放科学框架（OSF）注册（注册号：jr9z4）。
2.2 文献检索方法
在PubMed、Scopus和Web of Science核心合集（WoS）中检索2021年1月1日至2026年4月4日的英文文献，检索策略包括疾病相关词、纳米技术相关词和实验方法相关词三组，并根据各数据库调整语法。
2.3 纳米颗粒手动分类
由于纳米颗粒命名差异，先宽泛纳入所有纳米治疗研究，再由两名研究者根据组成和递送平台独立手动分类为聚合物纳米颗粒、脂质纳米颗粒、混合纳米颗粒和脂质体制剂，仅脂质体系统满足预设纳入标准。
2.4 数据收集
使用标准化提取表提取制剂平台、药物负载、脂质组成、表面修饰、靶向策略、实验模型、给药途径、剂量、疗程、生物分布、细胞摄取、安全性及治疗结局，并进行结构化比较分析。
3. 结果与讨论
3.1 研究选择
初检获得477篇（PubMed 146、Scopus 183、WoS 148），排除26篇不符合发表类型后，191篇进入标题/摘要筛选，其中17篇无法获取，174篇进行全文评估，排除69篇后得到105项治疗性纳米研究，经手动分类后19项脂质体研究进入最终定性综合。
3.2 NAFLD/NASH研究中脂质体制备方法
薄膜水化/分散是最常用的制备方法，用于制备DEAE-DEX包被的bilosomes、脂质体水飞蓟宾、PEG化牡荆素脂质体等。其他方法包括冻干、脱水-再水化、乙醚注入、微流控自组装、高压均质以及超声后静电沉积，均通过溶解脂质、成膜、水化并辅以挤出/均质等控制粒径。
3.3 实验NAFLD/NASH模型中的脂质体性质
3.3.1 理化、胶体和形态学特征
多数脂质体粒径为80–160 nm，PDI多<0.30，呈单分散分布；Zeta电位在?55至+35 mV之间，表面修饰可改变电荷（如壳聚糖涂层使电荷由负转正，PEG化使电荷趋于中性）。TEM/SEM/AFM观察显示大多数配方为球形或近球形囊泡，表面工程未破坏基础囊泡结构，仅见聚合物涂层形成弥散外层。
3.3.2 药物装载与包封效率
大多数制剂的包封效率（EE）超过75%，少数在50%–75%之间，仅有常规和甘露糖修饰的platensimycin脂质体低于50%。药载量（DL）变化范围约0.5%–33%，部分研究未报告EE或DL，标准化不足限制横向比较。
3.3.3 动力学特征与药物释放
大多数制剂呈现双相释放（初始突释后持续缓慢释放），例如PEG化牡荆素脂质体72 h释放约48%，GCG-lipo/T3在75–82 h释放近70%。壳聚糖等聚合物涂层形成附加扩散屏障，显著延缓药物释放；透明质酸包被的ROS响应脂质体则表现出ROS触发的释放行为。
3.3.4 胶体稳健性与储存稳定性
稳定性数据报告不一致。部分制剂在4℃储存稳定（适体功能化大蒜素脂质体4周），部分制剂冻干后?20℃保存。PEG化和多糖涂层改善胶体稳定性，但多项研究仅定性描述或缺乏长期数据，阻碍直接比较。
3.4 增强肝靶向的脂质体递送策略
3.4.1 常规和聚合物涂层脂质体系统
聚合物涂层（如葡聚糖、壳聚糖、阿拉伯胶）改善口服吸收和胃肠道稳定性，例如葡聚糖包被多层bilosomes使姜黄素口服生物利用度提高13倍、小檗碱提高34倍，并使肝蓄积显著增加。但肝脏暴露增加主要源于吸收增强，而非受体介导的主动靶向。
3.4.2 主动脂质体靶向策略
配体修饰包括甘露糖（靶向甘露糖受体）、半乳糖（靶向ASGPR，细胞摄取增加3.5倍，肝荧光强度增加3.9倍）、胰高血糖素、透明质酸（CD44）、适体（CD36）等，可在体外增强摄取并改善肝蓄积。但仅三项研究提供了受体竞争实验或定量生物分布证据，其余多属推测性主动靶向。
3.4.3 免疫逃避脂质体策略
CD47功能化脂质体通过CD47–SIRPα信号轴减少Kupffer细胞识别和吞噬，从而延长循环和肝滞留；其本质是免疫逃避而非受体介导靶向，但缺乏受体阻断/抑制实验验证，且长期调控该信号轴可能影响生理性免疫监视。
3.5 NAFLD/NASH研究中脂质体纳米载体的设计、表面工程与靶向技术
3.5.1 常规脂质体与肝脏被动递送
水飞蓟宾、番茄红素、白杨素和辛伐他汀等未修饰脂质体依赖被动肝摄取和口服吸收改善实现肝暴露提高，但较高肝暴露不等于主动靶向。
3.5.2 口服递送的表面工程纳米载体
壳聚糖、阿拉伯胶和葡聚糖等涂层提高黏液黏附、延长肠道停留并保护药物，但强黏液相互作用也可能限制深层穿透，其靶向特异性尚需机制验证。
3.5.3 多功能和PEG化脂质体平台
PEG化用于延长循环和稳定，常与靶向配体（甘露糖、半乳糖、适体、肽）结合构建多功能载体。但难以区分PEG单独贡献，且过度PEG化可能降低细胞摄取，存在“PEG困境”。
3.5.4 配体介导的靶向方法
半乳糖-ASGPR、甘露糖受体、透明质酸-CD44、适体-CD36等策略用于肝细胞、巨噬细胞或星状细胞靶向，但多数缺乏受体竞争实验，不能仅凭摄取增加或生物分布改善即确认为主动靶向。
3.5.5 先进功能性脂质体和免疫逃避系统
混合脂质体平台将棕榈酰化CD47衍生肽与胶原酶I结合，通过CD47–SIRPα减弱吞噬并重塑细胞外基质，属于推测性免疫逃避递送平台，仍需机制验证和长期安全性评估。
3.6 脂质体纳米颗粒在NAFLD中治疗作用的机制
3.6.1 调节肝脏脂质代谢
脂质体递送通过抑制FASN、SREBP-1c、ACC和SCD1减少从头脂肪生成，同时激活AMPK、PPARα和CPT1α增强脂肪酸β氧化；还可通过上调ABCA1、CYP7A1调节胆固醇外流和胆汁酸合成。部分系统靶向脂肪组织，抑制脂肪分解或诱导白色脂肪
