《Behavioural Brain Research》：Ferulic acid eicosyl ester enhances cognitive flexibility and modulates arousal-related neural circuits in mice
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摘要认知缺陷是众多神经精神疾病和神经退行性疾病致残的主要原因，但目前有效的药物治疗仍然有限。红景天苷二十烷基酯（FAE-20）是植物Rhodiola rosea（红景天）的天然成分，此前已被证实能够增强果蝇、蜜蜂和小鼠的简单巴甫洛夫条件反射能力。在本研究中，我们探讨了FAE-
摘要
认知缺陷是众多神经精神疾病和神经退行性疾病致残的主要原因，但目前有效的药物治疗仍然有限。红景天苷二十烷基酯（FAE-20）是植物Rhodiola rosea（红景天）的天然成分，此前已被证实能够增强果蝇、蜜蜂和小鼠的简单巴甫洛夫条件反射能力。在本研究中，我们探讨了FAE-20是否具有进一步增强小鼠认知灵活性、工作记忆或空间学习的潜力，并探索了此类增强作用潜在的相关神经生物学机制。采用注意力集转换任务（ASST）评估认知灵活性。亚慢性FAE-20处理显著改善了年轻成年雄性和雌性小鼠的ASST表现，表明其增强了认知灵活性。相比之下，在Y型迷宫中评估的空间工作记忆以及Barnes迷宫中的空间学习均未观察到任何影响，无论对年轻还是老年小鼠均如此。值得注意的是，FAE-20使一组在Vehicle处理下未能学会任务的老年小鼠在Barnes迷宫中获得了空间学习能力。利用c-Fos免疫组织化学作为神经活动标志物、双皮质素表达和树突棘密度作为海马可塑性标志物的组织学分析显示，FAE-20对上升觉醒系统的组成部分产生了性别特异性效应。FAE-20增加了雄性小鼠外侧下丘脑中食欲素能神经元的激活，而降低了雌性小鼠背外侧盖核中胆碱能神经元的活动。未检测到对海马神经发生或树突棘密度的影响。这些发现表明，FAE-20的认知效应具有选择性，取决于任务所需的认知要求和动物的基线认知能力，并且可能至少部分通过调节与觉醒相关的神经环路来介导。
引言
认知缺陷是众多神经精神疾病和神经退行性疾病的共同特征，包括精神分裂症、重度抑郁症、双相情感障碍、帕金森病和阿尔茨海默病 [1], [2]。这些损害影响执行功能、认知灵活性、注意力、工作记忆和学习能力，并显著导致生活质量下降和功能预后不良。尽管这些症状具有重要的临床意义，但现有的药物治疗提供的益处仍然有限。事实上，抗抑郁药、抗精神病药和抗痴呆药物往往无法产生有意义的认知改善。因此，仍然迫切需要开发旨在维持认知功能的新治疗策略 [3], [4], [5]。
天然产物是现代药物发现的重要资源 [6], [7]。特别是，传统医学中使用的药用植物可能含有尚未被充分表征的具有治疗潜力的生物活性分子。因此，鉴定并系统研究这些化合物可能为开发增强认知的治疗方法提供新的机会。
一种引起科学界广泛关注的药用植物是Rhodiola rosea L.（景天科），俗称黄金根。在亚洲和东欧的传统医学中，Rhodiola rosea已被使用数百年，以增强对生理和心理压力的耐受力 [8], [9]。临床和临床前研究报告了Rhodiola rosea提取物对疲劳、压力相关症状、情绪以及学习和记忆的有益作用。然而，负责这些效应的分子成分及其作用机制仍未完全阐明 [10], [11]。
Michels及其同事鉴定出Rhodiola rosea根提取物中的天然成分——红景天苷二十烷基酯（FAE-20）——是一种增强记忆的化合物 [12]。在他们的研究中，FAE-20改善了幼虫和成年果蝇（Drosophila melanogaster）、蜜蜂（Apis mellifera）和小鼠（Mus musculus）在简单巴甫洛夫条件反射任务中的表现。然而，FAE-20是否能真正增强认知功能，以及此类增强作用背后的神经生物学机制，尚未得到系统研究。
因此，本研究旨在利用行为和组化方法相结合的手段，在年轻和老年小鼠中表征FAE-20的认知和神经生物学效应。采用注意力集转换任务（ASST）评估认知灵活性，而空间工作记忆、空间学习和空间记忆则通过Y型迷宫和Barnes迷宫进行检测。此外，利用c-Fos免疫组织化学评估了选定神经递质系统的神经元活动，并结合了海马可塑性标志物，包括成体神经发生和树突棘密度。
我们假设FAE-20将增强认知表现，特别是在需要认知灵活性和空间学习的任务中，并且这些行为效应将伴随着与学习和记忆相关的环路中区域特异性和神经递质系统特异性的改变，如胆碱能、多巴胺能和食欲素能系统。
章节摘要
实验动物
所有实验均使用成年雄性和雌性C57BL/6?J小鼠。动物来自研究所自有繁育群（原始繁殖单位来自Charles River，Sulzfeld，德国），在受控环境条件下（温度：22 ± 2 °C；湿度：55 ± 10%）同性别分组饲养，每笼最多8只。小鼠保持在12?小时光/暗周期（上午6:00开灯），饲养在标准III型笼中，配备筑巢材料和躲避装置。食物和饮水
注意力集转换任务（ASST）
ASST实验1：图1显示了Vehicle或FAE-20处理后的平均达到标准试验次数，所有ASST阶段的平均值或按每个阶段单独显示。以性别为被试间因素、处理和阶段为被试内因素的重测量方差分析显示阶段存在显著主效应（F6,60 = 2.31, p = 0.046；图1A）。尽管FAE-20处理减少了达到标准的试验次数，但处理的主效应未达到统计显著性水平。
讨论
本研究旨在利用行为和组化方法相结合的手段，在年轻和老年小鼠中表征Rhodiola rosea成分FAE-20的认知和神经生物学效应。主要发现可总结如下。首先，FAE-20改善了ASST的表现，表明认知灵活性增强，但前提是治疗需在测试前几天启动。其次，FAE-20未影响基于空间工作记忆的自发交替行为。
伦理声明
本研究按照ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南以及以下动物福利和/或报告指南进行：Directive 2010/63/EU。本研究已获萨克森-安哈尔特州行政管理局批准。（批准号：Az. 42502-2-1618 Uni MD）
资金来源
本研究由德国研究基金会（Deutsche Forschungsgemeinschaft, DFG）资助，项目编号425899996。
CRediT作者贡献声明
Volkmar Le?mann：撰写–审阅与编辑，资源提供。Thomas Endres：撰写–审阅与编辑，监督，概念化。Markus Fendt：撰写–审阅与编辑，撰写–初稿，可视化，监督，资源提供，获取研究资金，正式分析，数据整理，概念化。Bertram Gerber：撰写–审阅与编辑，资源提供，概念化。Firat Taskaya：调查研究，正式分析。Iman Hassan：调查研究，正式分析。Evelyn Kahl：
生成式AI及AI辅助技术在写作过程中的使用声明
作者仅使用AI进行语言编辑——改善措辞、语法和句法。未使用AI生成、解释或整理科学内容。
利益冲突声明
Thomas Endres、Volkmar Le?mann、Bertram Gerber和Markus Fendt是专利EP3713604A1的发明人，该专利涵盖红景天苷二十烷基酯（FAE-20）在认知增强方面的应用。Markus Fendt担任勃林格殷格翰国际公司（Boehringer Ingelheim International GmbH）的外部顾问委员会成员；该角色与本研究无关。其余作者声明无利益冲突。
致谢
作者感谢Christian K?nig-Bethke博士准备测试溶液，Kathrin Freke在动物护理方面提供的支持，以及Uwe Diesterheft在开发和改进行为实验装置方面提供的帮助。
数据声明
支持本研究发现的公开数据可在Zenodo存储库中获得（DOI: 10.5281/zenodo.22041319）。
Dana Mayer|Iman Hassan|Firat Taskaya|Afsana Chowdhury|Evelyn Kahl|Thomas Endres|Volkmar Le?mann|Bertram Gerber|Markus Fendt
德国马格德堡奥托·冯·格里克大学医学院药理学与毒理学研究所
