《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：Systemic therapy-induced resistance and toxicity in breast cancer: Sensitization and mitigation strategies
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•尽管有了标准的化疗方法，乳腺癌仍然是导致死亡的主要原因之一。•获得性耐药性会引发治疗失败并导致癌症进展为转移。•耐药性涉及代谢变化、表观遗传学以及外泌体介导的药物运输。•重要器官中的全身毒性限制了当前治疗的效果。•新的策略针对新的途径来逆转耐药性并降低毒性。引言乳腺癌（BC）是
• 尽管有了标准的化疗方法，乳腺癌仍然是导致死亡的主要原因之一。
• 获得性耐药性会引发治疗失败并导致癌症进展为转移。
• 耐药性涉及代谢变化、表观遗传学以及外泌体介导的药物运输。
• 重要器官中的全身毒性限制了当前治疗的效果。
• 新的策略针对新的途径来逆转耐药性并降低毒性。
引言 乳腺癌（BC）是全球女性中报告最多的癌症类型，也是癌症相关死亡的主要原因之一。乳腺癌的负担存在一个悖论：发达国家的发病率更高，而发展中国家的死亡率却异常高。根据GLOBOCAN 2022的数据，2022年全球约有230万新发乳腺癌病例和666,103例死亡病例。乳腺癌占新诊断癌症病例的四分之一，也是全球女性癌症相关死亡的主要原因。然而，乳腺癌的负担在不同地区差异很大，这主要是由于筛查、早期发现、治疗的可及性、医疗基础设施以及适当治疗的及时启动等方面存在差异。这些全球范围内的乳腺癌负担和治疗可及性的差异凸显出需要有效的疗法来克服治疗耐药性，同时尽量减少治疗相关的毒性[1]。全球预测表明，由于人口增长和老龄化，到2040年乳腺癌的负担将会增加[2]。发展中国家（如印度）死亡率的上升归因于先进筛查设施的有限、诊断延迟和治疗延误。
系统性化疗药物（例如紫杉醇类、蒽环类药物和铂类药物）和内分泌治疗药物（例如他莫昔芬[TMx]和芳香化酶抑制剂）是大多数乳腺癌亚型（包括激素受体阳性[HR]+、HER2+和三阴性[TN]乳腺癌）的主要治疗选择。成熟的化疗方案包括5-氟尿嘧啶（5-FU），作为化疗方案的关键成分（CMF：环磷酰胺、CP、甲氨蝶呤和5-FU；以及FAC/FEC：5-FU、蒽环类药物/埃吡鲁宾和CP），用于治疗早期乳腺癌。然而，无论是早期还是局部晚期的HR+乳腺癌，化疗方案都包括每3周注射一次多西他赛（DTX）和CP，共4个周期[3]。另一方面，对于高风险患者，可以采用更高剂量的阿霉素和CP方案，然后每2周注射一次紫杉醇（PTX），并配合生长因子支持（例如Neulasta）。单一化疗药物是转移性乳腺癌的“主力”治疗药物。标准的单一化疗药物包括每周注射一次的PTX、每3周注射一次的DTX，以及每3周周期第1天注射一次的CIS[4]。目前，针对HER2+乳腺癌（例如曲妥珠单抗）[5]、转移性HR+和HER2-乳腺癌（CDK4/6抑制剂，例如瑞波西利）[6]以及携带BRCA1或BRCA2突变的TNBC患者（多聚（ADP-核糖）聚合酶[PARP]抑制剂，例如奥拉帕利）[7]已有靶向治疗方法。此外，将传统化疗药物与免疫疗法结合使用也是针对特定乳腺癌亚型患者的优选方案。
尽管有多种治疗选择，但乳腺癌患者的治疗始终受到获得性耐药性的挑战。乳腺癌患者的获得性耐药性主要源于其根深蒂固的异质性和侵袭性，这是治疗失败和高死亡率的主要原因[8]。此外，通过异常的CD44表达获得干性特征也会导致耐药性的产生[9]。此外，癌基因非编码RNA（如微RNA、长非编码RNA(lncRNA)和环状RNA）的异常表达也会导致治疗失败[10]。肿瘤的低氧微环境（TME），即肿瘤中细胞和非细胞成分及其相关信号通路的网络，也会诱导耐药性[11]。除了这些机制因素外，ABC转运蛋白的上调、控制DNA修复机制的基因突变，以及由细胞质蛋白（如谷胱甘肽）激活的药物失活机制也会导致耐药性的产生[12]。除此之外，治疗相关的严重毒性（如心脏毒性、肝毒性、肾毒性和肺毒性[13]对乳腺癌患者来说可能是致命的。
本综述使用了Scopus、PubMed、Web of Science和Google Scholar等搜索引擎，系统地搜索了关键词组合，如乳腺癌亚型、PTX、DOX、CIS、5-FU、TMx、PARPi过量的获得性耐药机制；CDK4/6抑制剂；药物引起的心脏毒性、肝毒性、神经毒性和肾毒性；克服耐药性的策略以及减轻药物引起毒性的策略。搜索主要针对2016年至2026年的出版物，但也会包括提供与本综述范围相关的重要机制或临床信息的早期研究。本研究包括原创研究文章、体外/体内研究、临床研究和综述文章，但不包括会议摘要和病例报告。大约10%的检索到的文章因不符合纳入标准而被排除。本综述提供了关于乳腺癌获得性耐药性机制和护理点治疗的毒性的机制见解。此外，本综述还强调了克服这些挑战的潜在策略（图1）。
章节片段 标准治疗药物的获得性耐药机制 历史上，已经开发出了多种化学结构和来源各异的化疗药物来治疗乳腺癌亚型（表1）。紫杉醇是一种二萜类化合物，具有复杂的四环结构，包含一个氧杂环丁烷环和一个C-13侧链。紫杉醇最初是通过美国国立癌症研究所（NCI）支持的天然产物筛选计划发现的，并从太平洋植物的树皮中分离出来的
乳腺癌药物耐药的统一概念框架 乳腺癌细胞通过统一的系统重编程框架逃避结构和机制上的多种治疗。从PTX和DOX到靶向内分泌和激酶抑制剂的各种治疗方法，治疗耐药性都集中在几种高度保守的适应性机制上。首先，肿瘤普遍劫持了核心的细胞内信号通路，主要是PI3K/AKT和NF-κB级联反应。无论是绕过TMx治疗期间的靶向ER阻断，还是抑制CDK4/6和HER2
化疗药物引起的毒性 非靶向化疗药物（如PTX、DOX、5-FU和CIS）和靶向治疗药物（如TMx）可能会在不同器官引起潜在的毒性，从而限制了它们的有效性（表3）。Naeem等人最近的一项综述描述了PTX引起的肺毒性、胃肠道毒性、心脏毒性、神经毒性和肝毒性及其潜在机制，包括细胞凋亡、DNA损伤、炎症和组织学改变
克服药物诱导耐药性的策略 过去十年的研究进展表明，纳米给药系统提高了抗癌药物的溶解度和有效性。此外，还发现了几种通过靶向乳腺癌中的关键介质来克服耐药性的策略（表4）。
减轻药物诱导毒性的策略 最近，天然化合物或其衍生物在临床和临床前研究中被探索用于对抗化疗药物引起的毒性。Werida等人研究了α-硫辛酸（ALA）在对抗乳腺癌患者中PTX引起的神经病变和DOX引起的心脏毒性中的作用。这项临床研究发现，ALA通过降低血清中的TNF-α和神经紧张素水平，减轻了PTX引起的神经病变（
NCT03908528 ）[185]。在临床前研究中
结论与展望 在晚期乳腺癌患者中，管理对PTX、DOX、TMx和5-FU等护理点治疗药物的获得性耐药性仍然是一个主要的临床挑战。对系统性治疗的耐药性并非由单一分子机制引发，而是与相互关联的适应过程有关。这些过程包括促进生存的信号通路的激活、调节性细胞死亡的抑制、DNA修复能力的提高、药物外排的增加、代谢和氧化应激的增加
伦理批准 本文不涉及任何人类参与者或动物；因此，不需要伦理批准。
资助 该项目得到了ANRF （CRG/2023/001951）和GRIG 资金的支持，GITAM（被视为大学机构）。
利益冲突声明 作者声明他们没有任何已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。
致谢 作者感谢印度安得拉邦维沙卡帕特南的GITAM（被视为大学机构）提供的支持。图表是通过许可版本的BioRender软件绘制的。
Anuveda Sree Samudrala|Ganji Purnachandra Nagaraju|RamaRao Malla
