NAC小胶质细胞的空间突触修剪机制在PTSD样行为和抑郁样行为的差异性调节中的作用

《Brain, Behavior, and Immunity》：Spatial synaptic pruning mechanism of NAC microglia in differential regulation of PTSD- and depression-like behaviors

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  NAC小胶质细胞的区域激活分别调节PTSD样行为和抑郁样行为
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  区域小胶质细胞激活会差异性地重塑局部神经结构和功能。
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  区域小胶质细胞激活对抑制性突触具有双向修剪作用
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  Mertk和Cx3cr1可能介导小胶质细胞对抑制性突触的相反修剪作用
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  NAC小胶质细胞可能在PTSD-抑郁共病发病机制中起关键作用

引言

创伤指的是幸存者经历或目睹的危及生命的事件，这些事件会增加患上各种精神障碍的风险。创伤后应激障碍（PTSD）和抑郁障碍是创伤后常见的精神疾病，且经常同时发生。针对不同创伤暴露人群的流行病学研究表明，超过50%的PTSD患者也伴有抑郁症状（Lewis等人，2019年；Qassem等人，2021年）。PTSD-抑郁共病与治疗抵抗性和一系列严重的临床后果有关，包括更复杂的症状、更持久的疾病进程、心理和社会功能受损（Paridaen等人，2023年；Post等人，2011年）。临床证据进一步表明，PTSD-抑郁共病的发展和进展受多种因素影响，如遗传因素、创伤暴露特征和生物学因素（Fung等人，2022年；Li等人，2019年；Mundy等人，2021年；Radell等人，2020年）。这些证据表明，PTSD和抑郁可能具有共同的或相互作用的神经生物学基础（Jaffe等人，2022年）。揭示创伤诱导的PTSD和抑郁背后的共同神经机制并开发具有广谱疗效的干预目标非常重要。

小胶质细胞是大脑中的主要免疫反应细胞。除了免疫功能外，小胶质细胞还对各种（免疫/非免疫）刺激敏感，是初始应激反应中的主要细胞类型（Castellani等人，2023年）。对患者和模型动物的研究表明，在PTSD和抑郁中，小胶质细胞的活动及相关的免疫途径发生了广泛的变化；这些变化在受影响的区域和转录谱方面具有共同特征。这表明小胶质细胞的异常可能是应激诱导的PTSD和抑郁的共同病理基础。应激诱导的小胶质细胞过度反应可以通过修剪兴奋性或抑制性突触来重塑局部神经网络的结构和功能（Borst等人，2021年；Faust等人，2025年；Lawrence等人，2024年）。值得注意的是，这种突触修剪效果具有高度选择性。通过小胶质细胞与突触之间的一系列信号分子（如“Find me”、“Eat me”和“Don’t eat me”信号），小胶质细胞以活动依赖的方式选择性地修剪相邻的兴奋性或抑制性突触。这一过程能够对局部神经回路的结构和功能进行空间限制和异质性调节，并导致各种与压力相关的精神病理学改变（Chen等人，2025年；Haruwaka等人，2024年；Liu等人，2024年；Yu等人，2025年）。然而，关于与PTSD和抑郁相关的行为表型背后的小胶质细胞激活特征及其神经可塑性机制知之甚少。

内缰核（NAC）是一个结构和功能上异质性的复杂结构，主要包括核心区（NACc）、外侧壳（LNACsh）和内侧壳（mNACsh）。这些不同区域在调节多种行为（如动机/奖励、情绪、学习和记忆以及认知功能等）方面起着不同的作用（Dutta等人，2021年；Meredith等人，2008年；Wang等人，2020年）。对共病患者的静息状态磁共振成像研究表明，NAC与海马体（HIP）和杏仁核（AMG）之间的功能连接减弱，这与共病个体的动机和奖励处理能力受损以及恐惧记忆处理缺陷有关（Zhu等人，2017年；Zilcha-Mano等人，2020年）。临床前研究进一步显示，在PTSD和抑郁动物模型中，NAC内的神经元活动存在区域特异性和差异性的改变（激活或抑制），表明NAC在PTSD和抑郁的发病机制中可能起着功能上的异质性作用。到目前为止，关于小胶质细胞在NAC中在PTSD和抑郁中的作用的研究仍然有限，主要集中在临床前动物模型研究上。我们之前的工作及其他研究表明，NAC中小胶质细胞和炎症相关分子的表达升高与足部电击诱导的情境恐惧泛化和类似焦虑的行为（Fan等人，2022年）、慢性轻度应激诱导的抑郁行为（Gaspar等人，2022年；Tsyglakova等人，2021年）以及社会挫败诱导的社会回避行为（Zhao等人，2024年）有关。

本研究使用单次长时间应激结合足部电击（SPS&S）来诱导大鼠的PTSD和抑郁样行为，旨在探讨NAC小胶质细胞活动的改变特征及其与不同行为表型的直接关系，以及小胶质细胞功能抑制剂米诺环素的潜在治疗作用。这些发现将加深我们对创伤相关障碍复杂病理生理学的理解，并为跨诊断干预提供新的基于免疫调节的靶点。

章节片段

动物

雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠（7周大，体重240–300克）从SPF Biotechnology Co., Ltd.（中国北京）购买。大鼠在标准化条件下单独饲养（SPF级别，12小时光照/12小时黑暗周期，早上7:00开灯，环境温度20-24℃，相对湿度70%），并可自由获取食物和水。所有程序均获得中国科学院心理研究所伦理委员会的批准，并在

SPS&S在大鼠中诱导PTSD和抑郁样行为

SPS&S诱导的PTSD和抑郁样行为的结果如图1所示。在CFG测试中，暴露于SPS&S的大鼠的冻结时间（%）显著高于对照组（p = 0.0148，图1B），表明情境恐惧泛化增强。在AFC测试中，恐惧条件反射曲线（p = 0.0058，图1C）和恐惧消退曲线（p = 0.0027，图1D）的AUC在STR组中也显著高于对照组，表明恐惧反应增强

讨论

在本研究中，我们系统地研究了NAC中应激诱导的小胶质细胞激活的空间特征及其与PTSD和抑郁样行为的直接关系。我们的结果表明，应激诱导的amNACc和LNACsh中小胶质细胞活动的增加分别通过增强和抑制这两个区域的局部神经元的结构和功能可塑性来调节PTSD和抑郁样行为

结论

总之，本研究表明，应激在NAC中诱导出两种区域异质性的小胶质细胞表型——吞噬增强状态和突触识别受损状态——这两种状态通过差异性地修剪抑制性突触来重塑局部神经结构和功能，从而驱动与PTSD和抑郁共病相关的不同行为表型的表达。这些发现加深了我们对创伤相关神经免疫机制的理解

局限性

首先，尽管小胶质细胞干预可以逆转应激引起的神经元和行为改变，但特定神经元群体对这些行为表型的因果贡献仍有待确定。此外，小胶质细胞与神经元的相互作用很可能是双向的，神经元活性可能对小胶质细胞的功能状态产生相互影响。未来的研究应采用细胞类型和亚区域特定的方法来操纵神经元活性和小胶质细胞

CRediT作者贡献声明

Mingyue Zhao：写作——审阅与编辑，撰写——初稿，可视化，软件，方法学，调查，正式分析，数据整理。 Wenyu Tian：可视化，软件，方法学，正式分析。 Xinyu Hu：方法学。 Jiajie Dai：方法学。 Haimou Ye：方法学。 Linan Zhuo：方法学。 Wei Zhang：方法学。 Hang Xu：方法学。 Jiesi Wang：方法学。 Xingshun Xu：概念构思。 Weiwen Wang：写作——审阅与编辑，监督，项目管理,

未引用参考文献

Richter-Levin等人（2019年）。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了国家自然科学基金（资助编号：82071517和U21A20364）的支持。我们感谢中国科学院心理研究所的Duan Qing和Li Yingcong在动物饲养、行为测试和分子分析方面提供的技术支持。同时，我们也感谢中国科学院生物物理研究所生物影像中心的Liu Chunliu和Bian Qing在3D Imaris重建和分析方面提供的帮助

Mingyue Zhao|Wenyu Tian|Xinyu Hu|Jiajie Dai|Haimou Ye|Linan Zhuo|Wei Zhang|Hang Xu|Jiesi Wang|Xingshun Xu|Weiwen Wang``