根据惊厥发作情况对PCR确诊HHV-6感染儿童细胞因子谱的分析

《Brain and Development》：Cytokine profiles in children with PCR-confirmed HHV-6 infection according to seizure occurrence

　　

摘要

背景

尽管细胞因子是热性惊厥的致病因素之一，但既往研究大多针对病原体异质性人群。人类疱疹病毒6型（HHV-6）是热性惊厥的常见病因，适合用于研究病原体特异性的炎症反应。

方法

本回顾性研究纳入经聚合酶链反应（PCR）确诊为HHV-6感染的儿童，使用发病后72小时内采集并储存的血浆样本，并按惊厥状态进行分组。采用多重免疫分析检测血浆细胞因子水平。使用多变量线性回归识别与惊厥相关的细胞因子，并对15种细胞因子进行Benjamini-Hochberg错误发现率（FDR）校正。评估细胞因子水平与血液学参数之间的相关性，并分析脑脊液（CSF）与血浆的细胞因子比值。

结果

共纳入60例患者（37例无惊厥，23例有惊厥），各组基线特征无显著差异。血浆白细胞介素-8（IL-8）与惊厥存在关联（校正后倍数变化1.84，p = 0.03），但经FDR校正后该关联未保持统计学显著性（q = 0.45）。仅在无惊厥组中观察到IL-8（以及较小程度的巨噬细胞炎症蛋白-1α）与中性粒细胞计数和血小板计数呈负相关。在配对分析中（n = 8），IL-8和单核细胞趋化蛋白-1的脑脊液-血浆比值超过1.0，且在校正年龄后，惊厥组的IL-8比值呈现更高趋势。

结论

尽管本项研究属于探索性分析，但这一病原体同一致性队列的结果提示IL-8可能是与惊厥发生及中性粒细胞和血小板计数关系改变相关的候选细胞因子，值得进一步研究。

引言

热性惊厥是儿童最常见的惊厥性疾病，属于涉及细胞因子激活的神经炎症性疾病[1]。促炎和抗炎细胞因子可通过影响体温调节、血脑屏障通透性及突触兴奋性来调节惊厥阈值[2]。与此一致，热性惊厥儿童的细胞因子水平高于无热性惊厥或非并发症性发热性疾病患儿，并与临床特征相关[3]，[4]。

然而，许多既往研究纳入所有符合热性惊厥临床标准的患者，而不考虑潜在的感染病因，导致研究对象为病原体异质性人群[5]。由于不同病原体诱发的细胞因子反应模式不同[6]，这类混合队列的研究结果可能因感染病原体的分布而存在夸大或衰减[5]，[7]。因此，病原体同一致性队列分析有助于控制此类混杂因素，并得出更具可解释性的细胞因子-惊厥关联。迄今为止，仅有少数研究评估了病原体特异性队列中的细胞因子反应。例如，比较谵妄、热性惊厥和对照组的流感相关神经系统研究报告，热性惊厥儿童的白细胞介素（IL）-6水平高于对照组，但这些分析仅限于选择性细胞因子。这些发现凸显了在病原体同一致性热性惊厥人群中全面细胞因子图谱研究相对稀缺[8]。

人类疱疹病毒6型（HHV-6）是引起儿科热性惊厥最常见的病原体之一[5]，[7]，[9]，并被提出可能与内侧颞叶癫痫和海马硬化相关的潜在致癫痫病毒[10]。这些特征使HHV-6感染在理解热性惊厥的细胞因子特征方面尤为具有参考价值。在一项比较HHV-6相关脑病与热性惊厥的研究中，脑病组的干扰素（IFN）-γ、IL-6、IL-10和可溶性肿瘤坏死因子受体1（sTNFR1）血清水平更高，且该组脑脊液（CSF）-血清比值超过1[11]。在一项分析HHV-6脑病细胞因子的研究中，不成比例升高的CSF IL-8水平被认为参与脑病的发病机制[12]。然而，这些研究主要关注脑病，HHV-6相关热性惊厥的细胞因子图谱仍缺乏充分描述。

本研究主要分析了血液中检出HHV-6的儿童血浆细胞因子图谱，并根据惊厥状态进行分层。此外，对于与惊厥显著相关的细胞因子，我们评估了其与临床实验室检查结果的相关性。作为次要目标，我们旨在对一批可获得配对标本的患者调查脑脊液-血浆细胞因子比值。通过聚焦于该血液确诊的HHV-6队列，我们的发现可能为HHV-6感染背景下惊厥相关的炎症反应提供更广泛的见解，并对热性惊厥具有潜在的指导意义。

章节节选

研究设计与研究人群

本回顾性研究在一家三级医疗中心进行。筛查2016年1月至2025年8月间血液中经聚合酶链反应（PCR）检测出HHV-6的年龄小于18岁的儿科患者。

符合以下标准的患者被纳入研究：(1) 血液HHV-6 PCR阳性，(2) 可获取入院后3天内（第1-3天）采集并储存的血浆样本，(3) 无其他病原体证据可解释该临床

研究人群与分析队列

在研究期间，共筛查299例患者的血液HHV-6 PCR阳性情况。其中，63例患者拥有符合纳入标准的储存样本。在排除3例被识别为替代诊断（肠道病毒、腺病毒和川崎病）的患者后，最终纳入60例患者进行分析（图1）。

所有60例入组患者均出现发热，并纳入主要血浆队列分析，其中37例患者被分为

讨论

在这一PCR确诊HHV-6感染的儿童队列中，血浆IL-8在校正年龄和发热起始至采样间隔后，与惊厥发生存在名义关联。然而，该关联在对所检测的15种细胞因子进行多重比较校正后未保持显著性（FDR q = 0.45）。IL-1β和IFN-γ的未校正效应量与IL-8相当（表2）。IL-8还显示出与中性粒细胞绝对计数和血小板计数的负相关

数据声明

本研究分析的数据集因患者隐私和保密问题不予公开，但可供通讯作者在合理请求下获取。

稿件撰写过程中生成式AI及AI辅助技术的声明

使用基于AI的工具（Claude，Anthropic）协助初稿的语言编辑，随后进行专业英文编辑。该工具还用于生成部分图表的绘图代码，如相应图例中所注明。作者对最终稿件进行了严格审查，并对其内容承担全部责任。

CRediT作者贡献声明

Yeom Jung Sook：概念化、数据整理、初稿撰写。Kim Young-Soo：审稿与编辑。Park Ji Sook：审稿与编辑。Park Eun Sil：审稿与编辑。Seo Ji-Hyun：审稿与编辑。Lim Jae-Young：审稿与编辑。Woo Hyang-Ok：审稿与编辑。

资助

本研究由庆尚国立大学2025年新教师研究支持基金资助（GNU-NFRSG-0054）。

利益冲突声明

作者声明不存在任何已知的可能影响本文所述工作的财务利益冲突或个人关系。

致谢

本研究部分内容曾在第60届韩国儿童神经学会年会上展示。

本研究使用的生物样本和数据由庆尚国立大学医院生物样本库提供，该生物样本库是韩国生物样本库网络（项目编号：KBN5A02）的成员。

Yeom Jung Sook | Kim Young-Soo | Park Ji Sook | Park Eun Sil | Seo Ji-Hyun | Lim Jae-Young | Woo Hyang-Ok

大韩民国 庆尚国立大学医学院 庆尚国立大学医院 儿科 医学研究所