综述：口服肌酸补充对心力衰竭患者的疗效与安全性：一项PRISMA 2020系统综述与叙述性证据综合

《International Journal of Environmental Research and Public Health》：Efficacy and Safety of Oral Creatine Supplementation in Patients with Heart Failure: A PRISMA 2020 Systematic Review and Narrative Evidence Synthesis

　　

背景:口服肌酸作为心力衰竭(HF)的辅助治疗具有生物学合理性，但其临床疗效和安全性仍不确定。方法:研究人员开展了一项PRISMA 2020系统综述(PROSPERO CRD420261391605)，评估口服肌酸补充对成人HF患者的疗效。随机平行组和交叉试验构成主要因果证据基础；非随机HF证据被单独分析。偏倚风险采用RoB 2工具评估，证据确定性采用GRADE方法评估。结果:共确定4项随机HF-only试验作为主要证据，另保留1项开放标签HF研究作为探索性证据。由于各研究在剂量、持续时间、结局定义、测量量表、交叉设计结构以及方差数据可得性方面存在差异，进行荟萃分析被认为缺乏合理性。随机证据显示，口服肌酸对峰值摄氧量(VO₂)、6分钟步行距离、生活质量或心脏收缩功能未呈现一致性获益。在选定的外周肌力和肌肉能量代谢结局方面观察到初步阳性信号。安全性报告稀疏，不足以确立长期肾脏或临床安全性。关键结局的证据确定性均为极低。结论:当前证据不支持在心衰患者中常规使用口服肌酸补充。需要开展更大规模、采用当代标准治疗背景下的安慰剂对照试验，并进行系统性安全性监测。

1. 引言

心力衰竭是一种主要的临床综合征，与反复住院、生存期受损、健康相关生活质量下降以及身体功能进行性受限相关。当代管理策略包括指南指导的药物治疗、适应症明确的器械治疗、多学科随访以及结构化运动康复。尽管如此，许多患者仍持续存在乏力、呼吸困难、肌无力和运动耐量减低。心衰中的运动不耐受并非仅由心脏收缩功能或静息血流动力学解释。外周机制（包括骨骼肌萎缩、氧化代谢受损、线粒体功能障碍、肌纤维类型分布异常、内皮功能障碍、炎症和肌力下降）对症状和功能受限有显著贡献。这一外周组成部分已被概念化为慢性心力衰竭的肌肉假说，并为针对骨骼肌代谢的干预措施提供了理论依据。肌酸是一种天然存在的化合物，由精氨酸、甘氨酸和蛋氨酸合成，也可从饮食中获取。肌酸主要储存于骨骼肌中，通过肌酸激酶/磷酸肌酸系统参与三磷酸腺苷(ATP)的快速缓冲。口服一水肌酸已在运动生理学、衰老和康复领域得到广泛研究，在特定情况下可改善肌力、瘦组织质量和运动表现。在心衰中，心脏和骨骼肌能量代谢的异常为口服肌酸补充提供了生物学上合理的依据。心衰中的临床证据仍然稀少且结果不一。早期的安慰剂对照研究表明，口服肌酸可能增加骨骼肌磷酸肌酸可用性，并改善特定的肌肉性能或耐力指标。其他研究未一致显示其对综合功能能力结局（如峰值摄氧量或6分钟步行距离）的改善。近期在射血分数降低的心衰中的开放标签数据提示功能能力和生活质量可能改善，但缺乏随机安慰剂对照限制了因果推断。既往关于心血管疾病中肌酸相关干预的证据综合（包括Horjus等人早期的Cochrane综述）涵盖了更广泛的心血管人群以及异质性的肌酸相关化合物和给药途径。本综述的不同之处在于专门聚焦于成人心衰患者，将干预措施限定为口服肌酸，将随机因果证据与探索性非随机证据分开，并将文献更新至2026年5月。静脉用磷酸肌酸和磷酸肌酸钠被排除，因其给药途径、药代动力学、临床背景和治疗意图与口服肌酸补充存在实质性差异。

2. 材料与方法

本PRISMA 2020系统综述遵循PRISMA 2020声明、Cochrane干预措施系统综述手册以及PRISMA-S文献检索报告指南实施。综述方案已在PROSPERO注册（注册号CRD420261391605）。综述问题、资格标准、结局和综合计划在最终筛选和提取前已预先定义。研究筛选、数据提取和偏倚风险评估由两位作者独立完成。合格研究纳入年龄18岁及以上、患有心力衰竭（包括射血分数降低、轻度降低或保留的心衰，或研究者定义的慢性充血性心衰）的成人。合格干预措施为口服肌酸补充，包括一水肌酸和膳食口服肌酸补充。肌酸联合运动训练的研究仅在对照组接受相同运动干预而不加肌酸时合格。主要结局为功能能力，优先考虑6分钟步行距离、峰值摄氧量、运动持续时间、最大负荷或其他经验证的运动表现指标。次要结局包括骨骼肌力量和耐力、肌肉代谢指标、健康相关生活质量、纽约心脏协会(NYHA)功能分级、左室射血分数、利钠肽、肾脏安全性、不良事件、治疗中止、住院和死亡率。随机平行组和交叉试验构成主要因果证据基础。非随机HF研究仅在人群为HF、口服肌酸暴露可识别、且报告了至少一项预设疗效或安全性结局时，才可作为探索性证据保留。混合心脏康复队列（无可提取的HF亚组效应）以及仅报告非预设生物标志物结局的机制研究不计入纳入研究；当具有临床参考价值时，仅作为外部背景文献引用。此规则一致适用于Cornelissen等人和Hemati等人的研究，因此它们未纳入正式定性综合。检索MEDLINE/PubMed、Embase、Cochrane CENTRAL、Web of Science、Scopus、ClinicalTrials.gov和WHO ICTRP，时间范围为1985年1月1日至2026年5月1日。下限日期为预设，因综述针对口服肌酸补充的现代时代，并旨在减少检索结果中代表临床不同干预措施的旧式肠外磷酸肌酸文献。未设置语言限制。对纳入研究和相关综述的参考文献列表进行了筛查。引文追溯以四项主要HF口服肌酸试验及早期Cochrane综述作为种子文献。重复记录通过文献字段匹配识别，后进行人工验证。未使用自动化筛选工具或专用统计软件，因未进行定量荟萃分析。检索策略未经正式同行评审。两位作者独立筛选标题和摘要、获取潜在合格的全文、使用预试验提取表提取数据，并在结局层面评估偏倚风险。Cochrane RoB 2用于平行组随机试验，其交叉试验变体应用于Kuethe等人的交叉研究。交叉评估明确考虑了周期效应、残留效应以及所报告洗脱期是否足以最小化残留暴露。洗脱期被判断为在生物学上足以减少残留效应，但由于未完全报告各周期特异性配对估计值和正式残留效应检验，无法完全排除残留效应。交叉特异性周期和残留考虑在结局层面偏倚风险评估中单独记录。关键和重要结局的证据确定性采用GRADE评估。随机证据从高确定性开始，并酌情因偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚而降级。当置信区间或配对方差估计值未报告或无法推导时，不做插补；不精确性判断则考虑参与者数量、事件数、失访率、可用效应范围以及临床重要获益或无获益是否仍然可能。非随机探索性证据保持独立，不用于提高因果治疗效应的确定性。仅在至少两项随机研究在人群、干预、对照、结局定义、时间点和效应指标方面充分可比，且具有可用的方差数据时，才计划进行正式荟萃分析。因研究间在肌酸剂量（5–20克/天）、持续时间（5天至6个月）、交叉设计、结局测量和方差数据不可用性方面存在差异，定量合并缺乏合理性。叙述性综合中，结局被归为功能能力、外周肌肉/能量代谢、健康相关生活质量、心脏功能、肾脏/安全性结局和临床事件。优先采用随机治疗期结束时的组间比较进行因果解释。领域标记为方向一致的条件是至少两项随机研究指向相同方向且该领域内无明确矛盾的随机结果；否则描述为中性/不一致。非随机发现被标记为探索性或假设生成性，不进行综合分析。

3. 结果

检索确定了来自数据库的184条记录和来自其他来源的12条记录。去除63条重复后，筛选了133条记录；排除91条，42篇报告被检索全文，40篇全文报告被评估。一致应用正式资格规则后，排除35篇全文报告，最终纳入5项研究：4项随机HF-only口服肌酸试验构成主要因果证据基础，1项开放标签HFrEF研究作为探索性证据保留。四项随机心衰-only口服肌酸研究构成主要证据基础：Gordon等人、Andrews等人、Kuethe等人和Carvalho等人。López-Clemente等人被单独保留为探索性开放标签HF证据。Cornelissen等人和Hemati等人从正式纳入研究计数中移除，仅用于背景说明运动训练和机制文献。Fumagalli等人仍被排除，因辅酶Q10和肌酸联合给药，无法分离肌酸单独效应。随机证据未显示全球功能能力的一致改善。Kuethe等人随机分配20名患者（13名完成两个交叉周期）。在完成者中，安慰剂后峰值VO₂为16.0 ± 4.2 mL/kg/min，肌酸后为14.8 ± 3.4 mL/kg/min；安慰剂后6分钟步行距离为604 ± 103 m，肌酸后为597 ± 125 m；尽管肌力有所改善，但未显示峰值VO₂、无氧阈VO₂、6MWT、Borg评分或MLHFQ的治疗获益。Carvalho等人将33名NYHA II–IV级HF男性随机分组（17名肌酸组，16名安慰剂组），接受5克/天治疗6个月。调整后组间差异为峰值VO₂ 0.30 mL/kg/min（95% CI ?3.47至4.08；p = 0.8708），6MWT为25.29 m（95% CI ?19.33至69.92；p = 0.2563），无氧阈或氧脉搏无显著组间获益。开放标签HFrEF试点研究报告了组内功能改善，但被视为假设生成性，不用于推断因果治疗效应。最可重复的初步信号涉及外周肌力或肌肉能量代谢结局，但研究规模小且使用非等效测量。在Gordon等人（n = 17）中，肌酸20克/天持续10天使骨骼肌总肌酸增加17 ± 4%，磷酸肌酸增加12 ± 4%，单腿耐力（21%）、双腿性能（10%）和峰值扭矩（5%）较安慰剂改善（所有报告p < 0.05）。Andrews等人（n = 20）发现，75%最大自主收缩下至力竭的收缩次数从中位数8次（IQR 6–14）增加至14次（IQR 8–17），p = 0.025，每次收缩的氨产生量降低。Kuethe等人报告肌酸后肌力改善，但综合运动能力无相应改善。这些发现仅支持初步的外周肌力信号，而非已证实的以患者为中心的获益。健康相关生活质量证据稀少。Kuethe等人未发现明尼苏达心衰生活质量问卷评分的随机获益。开放标签HFrEF试点报告了统计学上显著的HRQoL改善，但缺乏盲法和随机对照组，使该发现为假设生成性而非确证性。现有证据不支持口服肌酸对心脏收缩功能有一致的直接效应。Gordon等人未显示射血分数改善，Kuethe等人报告射血分数或左室舒张末期内径无显著改善。安全性证据受小样本、短随访、失访和不一致事件报告的限制。随机试验不足以检验肾功能衰竭、HF住院或死亡率，未报告结局不应被解释为无事件发生。在Kuethe等人中，20名参与者中有7名在完成两个交叉周期前退出（3名在肌酸期，4名在安慰剂期）；报告的原因包括1例死亡、1例急性HF失代偿、1例新诊断乳腺癌、1例并发感冒、3例未说明原因退出。1名参与者在肌酸摄入期间报告短暂轻度胃痛；报告不允许将死亡或失代偿归因于特定治疗期。在Carvalho等人中，调整后6个月血清肌酐为肌酸组1.31 mg/dL（95% CI 1.21–1.42）和安慰剂组1.20 mg/dL（95% CI 1.09–1.31）（p = 0.1499），尿素无显著组间差异。开放标签HFrEF试点报告血清肌酐短暂升高和3个月时估算肾小球滤过率下降，停用肌酸后恢复正常，随访期间未观察到HF失代偿或死亡率变化。由于肌酐是肌酸的代谢产物，补充相关肌酐生成增加应与已证实的肾损伤区分。长期肾脏和临床安全性仍不确定。因合格随机研究太少且临床和方法学异质性过大，不足以支持合理的合并估计，故未呈现森林图。因此，本综述报告为具有叙述性证据综合的系统综述，而非完成的荟萃分析。RoB 2判断的主要关注点包括：早期试验中随机化/分配程序的报告不完整、结局报告不完整，以及Kuethe等人研究中大量失访加上交叉特异性报告局限。对于Kuethe等人，额外的周期/残留效应领域被判断为存在一些顾虑，因为报告的洗脱期在生物学上合理，但周期特异性配对估计值和正式残留效应检验报告不完整。总体RoB 2判断为高风险，主要由大量失访驱动（20人中13人完成两个周期）。这些判断为GRADE降级提供了依据，但未应用于背景/非随机证据，如同其为随机因果证据。

4. 讨论

本综述显示，口服肌酸补充治疗心衰的临床证据有限、异质性强，且主要基于小规模研究。最一致（尽管仍是初步的）的信号涉及骨骼肌能量代谢和肌肉性能。相比之下，随机证据未显示综合功能能力结局（如6分钟步行距离或峰值摄氧量）的一致性改善。口服肌酸在心衰中的生物学原理是合理的。肌酸通过肌酸激酶/磷酸肌酸系统支持ATP快速再生。心衰与能量代谢改变和骨骼肌异常相关，包括氧化能力降低、线粒体功能障碍、肌肉萎缩和早期疲劳。口服肌酸可改善骨骼肌在重复收缩期间缓冲ATP需求的能力。一个核心解释问题是肌肉特异性终点与综合全身功能结局之间的区别。肌肉特异性测试可能对肌酸更敏感，因为肌酸直接影响重复或高强度收缩期间的快速能量缓冲。相比之下，6分钟步行距离和峰值摄氧量整合了心输出量储备、肺功能、血管调节、变时反应、骨骼肌氧化能力、肾功能、贫血、衰弱、合并症、动机和测量变异性。安全性结论必须保持谨慎。肌酸已在HF之外得到广泛研究，但HF患者因高龄、肾功能障碍、充血风险、利尿剂暴露、神经激素治疗和多病共存而临床脆弱。肌酸补充期间不应孤立解释血清肌酐，因为肌酐生成可能增加而实际滤过未降低。当肾脏安全性不确定时，可考虑替代滤过标志物作为更广泛临床评估的一部分；然而，这种监测方法未经纳入HF试验直接验证。主要局限是外部有效性。大多数随机试验早于当代指南指导的HF治疗，包括血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂和SGLT2抑制剂，且对当前多病共存、慢性肾病、衰弱、肌少症或强化利尿剂暴露的患者提供的信息有限。当代治疗改变了基线风险、肾脏生理、运动能力和功能受限的竞争原因；因此，这些较旧的、小规模试验的疗效和安全性估计不能假定直接适用于当前的HFrEF、HFmrEF或HFpEF人群。当前证据不足以推荐口服肌酸补充作为常规标准心衰治疗。未来试验应随机、双盲、安慰剂对照、效能充分，并在接受指南指导治疗的当代心衰人群中进行。应预设临床有意义的功能和患者报告结局，详细报告年龄、衰弱状态、肾功能、合并症负担和背景心衰治疗，并进行系统性肾脏和不良事件监测。

5. 局限性

本综述存在若干局限性。第一，合格随机研究数量少，限制了统计效能、精确性和发表偏倚评估。第二，试验在肌酸剂量、持续时间、设计、对照和结局选择方面存在差异。第三，较旧的研究可能未完整报告随机化、分配隐藏、依从性、缺失数据和预设结局。第四，交叉试验可能缺乏配对方差估计值，若洗脱不充分，可能易受残留效应或周期效应影响。第五，年龄、衰弱状态、肾功能、背景指南指导药物治疗和合并症负担的参与者水平数据报告不一致，限制了亚组解释和对老年、多病共存心衰人群的适用性。若干临床相关研究因涉及混合心脏人群、积极联合干预、无可分离肌酸效应的联合补充剂或开放标签单臂设计而不符合主要因果综合的资格。特别是Fumagalli等人的辅酶Q10特克拉特加肌酸研究被作为背景文献而非纳入的口服肌酸研究处理，因为无法分离肌酸单独效应。小样本量和短随访期限制了对肾脏安全性、心衰住院和死亡率的结论。最后，本综述严格聚焦于口服肌酸补充。这提高了临床同质性，但结论不应推广至静脉磷酸肌酸、磷酸肌酸钠、围手术期代谢治疗或其他肠外肌酸相关干预。

6. 结论

口服肌酸补充在心衰中具有合理的机制原理，仅在选定的外周骨骼肌和肌肉能量代谢结局方面显示出初步改善信号。小规模随机证据基础未显示对全球功能能力、HRQoL、心脏功能、住院或死亡率产生一致的、临床有意义的获益。安全性证据稀疏，未确立长期肾脏或临床安全性。因此，在进行充分效力的当代随机安慰剂对照试验之前，口服肌酸应保持为研究性辅助治疗，而非常规循证HF治疗。