抗真菌临床候选药物 ASP2397 环六肽的全合成：借助仲 N-苄氧基酰胺的化学选择性还原

《Bulletin of the Chemical Society of Japan》：Total Synthesis of the Antifungal Clinical Candidate ASP2397 Cyclohexapeptide Facilitated by the Chemo-selective Reduction of Secondary N-Benzyloxyamides

　　

摘要

ASP2397 是一种类铁载体环状六肽，对曲霉属物种具有强效且快速的抗真菌活性。我们在此报道了其首次全合成，该合成得益于一种前所未有的单锅化学选择性还原二级N-苄氧基酰胺的方法，该方法严格保留了脆弱的N–O键。该转化包括使用Et₂SiH₂进行铱催化的氢硅化，随后在氨基甲酸酯保护基团和酯的存在下，对所得肟衍生物进行NaBH₃CN还原，从而高效获取非经典N-乙酰基-N-羟基鸟氨酸（AhOrn）砌块。大环通过固相肽合成（SPPS）和头对尾大环内酰胺化组装而成。后期一锅去苄基化/螯合方案成功获得了Al³⁺-螯合的ASP2397。合成大环的完整性由其靶向抗真菌活性得到了确证，该活性与天然产物一致，为未来的构效关系研究提供了必要的化学平台。

图形摘要

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