《Comparative Biochemistry and Physiology Part A: Molecular & Integrative Physiology》：The loss of
aars1 in zebrafish increases tolerance to hypoxia by reducing hif1α degradation via the autophagy-lysosome pathway
编辑推荐：
•杂合子 aars1 缺失增强了斑马鱼的耐低氧能力。•AARS1 负调控 HIF1α 介导的低氧信号通路。•AARS1 通过自噬 - 溶酶体途径促进 HIF1α 的降解。引言低氧是水生生态系统和水产养殖中最常见的环境压力因子之一。在自然水域中，低氧常与富营养化、水柱分层和气候
- •
杂合子 aars1 缺失增强了斑马鱼的耐低氧能力。
- •
AARS1 负调控 HIF1α 介导的低氧信号通路。
- •
AARS1 通过自噬 - 溶酶体途径促进 HIF1α 的降解。
引言
低氧是水生生态系统和水产养殖中最常见的环境压力因子之一。在自然水域中，低氧常与富营养化、水柱分层和气候变暖同时发生。营养盐富集刺激初级生产力及随后的有机物分解，而温度或盐度分层限制了底层水体的氧气补给。这些因素促进了持续性的耗氧（Gobler and Baumann, 2016）。此外，近几十年来，开阔海洋和沿海水域的溶解氧浓度在全球范围内有所下降，沿海缺氧区的大小和频率持续增加（Breitburg et al., 2018; Diaz and Rosenberg, 2008; Rabalais et al., 2014）。在水产养殖系统中，高养殖密度、高投喂率、有机废物积累和水体交换不足进一步加剧了低氧状况。池塘中的溶解氧往往在一天内显著波动，夜间耗氧对生产构成重大风险。此外，即使是在浅水养殖池塘中，分层也可能产生缺氧的底层水（Oberle et al., 2019）。研究表明，这种氧气供应不足会抑制多种鱼类养殖中的摄食量、生长性能和饲料利用效率，从而威胁生产稳定性和经济可持续性（Buentello et al., 2000; Magnoni et al., 2018）。因此，了解鱼类低氧耐受性的调控机制对于可持续水产养殖具有重要意义。
低氧诱导因子（HIF）通路在调节鱼类氧稳态中起着核心作用。HIF 作为异二聚体发挥作用，由氧敏感的 HIF-α 亚基和组成性表达的 HIF-β 亚基组成。在暴露于低氧条件后，稳定的 HIF-α 转位至细胞核，在那里与 HIF-β 形成异二聚体，并结合到靶基因内的低氧反应元件（HREs）上。这激活了涉及能量代谢、红细胞生成、血管生成、铁代谢和细胞存活的转录程序（Ma et al., 2022; Semenza, 2022; Vaupel and Multhoff, 2020）。然而，在常氧条件下，HIF-α 被脯氨酰羟化酶结构域蛋白（PHDs）羟化。这促进了其被 von Hippel-Lindau (VHL) E3 泛素连接酶复合物的识别，从而导致其随后被蛋白酶体降解。这维持了低 HIF 活性（Ivan et al., 2001; Kaelin and Ratcliffe, 2008）。此外，HIF 活性受到抑制 HIF 因子（FIH）的影响，FIH 会羟化 HIF-α C 端激活结构域中一个保守的天冬酰胺残基。这限制了在有氧条件下转录共激活剂（如 CBP/p300）的招募（Lisy and Peet, 2008）。这些调控机制使细胞能够调整基因表达并在低氧应激下维持稳态。除 PHD-VHL 轴外，HIF-α 还经历多种翻译后修饰，包括泛素化、磷酸化、乙酰化、SUMO 化、甲基化、糖基化和类泛素化。这些修饰可以在特定情况下增强或限制 HIF-α 的稳定性和转录活性（Albanese et al., 2021; Ferrer et al., 2014; Kim et al., 2016; Liu et al., 2022; Malkov et al., 2023; Ryu et al., 2011）。
丙氨酰 -tRNA 合成酶 1 (AARS1) 是一种高度保守的 II 类氨酰 -tRNA 合成酶，负责将丙氨酸连接到其同源 tRNA^ (Ala) 上，从而确保蛋白质合成的保真性（Eriani et al., 1990）。除了这一经典作用外，最近报告 AARS1 还作为乳酰转移酶发挥作用，识别 L-乳酸并催化赖氨酸乳酰化。这表明乳酸代谢与蛋白质调控之间存在潜在联系（Li et al., 2024）。也有新的证据表明 AARS1 参与多种生物过程，包括细胞应激反应、先天免疫信号和脊椎动物发育（Ju et al., 2024; Li et al., 2024; Zong et al., 2024）。在斑马鱼中，aars1 的缺失导致严重的发育缺陷和早期致死，突显了其在鱼类生理学中的关键作用（Jin et al., 2022）。
由于低氧诱导代谢重塑并促进糖酵解乳酸产生（Kim et al., 2006; Omlin and Weber, 2010; Semenza, 2013; Wang et al., 2023），AARS1 可能是一个连接细胞代谢与低氧适应的调节因子。然而，尚不清楚 AARS1 是否参与鱼类低氧耐受性，或其如何影响 HIF1α 介导的信号。在本研究中，我们利用斑马鱼和哺乳动物细胞模型研究了 AARS1 在低氧反应中的功能，以阐明其对 HIF1α 稳定性和低氧适应的调控效应。
章节摘要
AARS1 的序列比对和系统发育分析
从美国国家生物技术信息中心（NCBI）数据库检索了不同物种的 AARS1 氨基酸序列，并以 FASTA 格式下载。序列被统一重命名并合并到一个 FASTA 文件中。使用 ClustalX 2.1 进行多序列比对，并将比对后的序列保存为 Clustal 格式。然后将对齐输出导出为 PostScript (PS) 文件。对于系统发育分析，合并后的 FASTA 文件
AARS1 在进化上保守且受低氧诱导
已证明 AARS1 作为丙氨酰 -tRNA 合成酶发挥作用，并在蛋白质合成中起关键作用。最近的研究确定了 AARS1 的多种非经典生物学功能。然而，尚不清楚 AARS1 是否参与低氧信号。为了初步评估 AARS1 在调节低氧信号中的潜在作用，我们首先从进化、结构和表达角度表征了斑马鱼 aars1 基因。多序列
讨论
鱼类通过协调的生理和分子反应适应低氧条件下的缺氧。低氧诱导因子（HIF）是低氧反应中的中心转录因子，通过激活一系列下游靶基因促进细胞适应低氧水平。然而，HIF-α 的稳定性和转录活性受到多种机制的严格调控，包括 PHD–VHL 介导的脯氨酸羟化和蛋白酶体降解，
结论
我们的研究表明，AARS1 负向调节 HIF1α 介导的低氧信号。杂合子 aars1 缺失增强了斑马鱼的耐低氧能力，而 AARS1 过表达抑制了 HIF 转录活性和低氧响应基因表达。在机制上，AARS1 与 HIF1α 相互作用，主要通过自噬 - 溶酶体途径促进其降解。这些发现揭示了 AARS1 在调节 HIF1α 稳定性方面的非经典功能，并为
CRediT 作者贡献声明
宋艳南：撰写 – 初稿，可视化，方法论，调查，形式分析，概念化。李智：资源。袁乐：资源。李子怡：资源。赖福祥：资源。肖武汉：撰写 – 审阅与编辑，监督，调查，经费获取，形式分析，概念化。
伦理声明
本研究按照 ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。
本研究经中国科学院水生生物研究所机构动物护理和使用委员会批准。
资助
本工作得到 中国国家自然科学基金 [U25A20721 和 32,430,108 资助 W. X]; 湖北省洪山实验室重大项目 (2022hszd001 资助 W. X.) 的支持。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争财务利益或个人关系可能影响本文所述工作。
宋艳南 | 李智 | 袁乐 | 李子怡 | 赖福祥 | 肖武汉
