综述：下一代代谢模型：从多约束集成到人工智能驱动的全细胞动力学模拟

《Current Opinion in Systems Biology》：Next-Generation Metabolic Models: From Multi-Constraint Integration to AI-Driven Whole-Cell Kinetic Simulation

　　

摘要

随着代谢建模技术的进步，模型正从静态、单维的方法发展为动态、多维和混合智能框架，为下一代代谢模型奠定了基础。多约束建模、动态仿真和人工智能方法的整合显著提高了全细胞模型的预测精度和应用范围。这些集成方法已被证明能够优化模型参数，增强对基因型-表型关系的理解，并为合成生物学、精准医学和生物制造提供了强大的工具。然而，当前模型仍面临挑战，包括参数不确定性、计算效率和可扩展性问题。未来的研究将重点关注将多尺度数据与动态仿真相结合，以实现从描述性表征向预测建模的转变。本文总结了下一代代谢建模的关键进展、典型应用和当前挑战，同时概述了未来趋势。

引言

基因组规模的代谢模型（GEMs）通过基因-蛋白质-反应规则和反应网络的化学计量表示将基因型与代谢表型联系起来（Xiao & Lu, 2025）。流量平衡分析（FBA）是最广泛使用的GEM框架，支持基因必要性分析、表型预测和代谢工程目标识别（Okahashi et al., 2025; Qiu et al., 2023）。

然而，传统的GEMs存在重要限制。它们的准稳态假设和预设的目标函数限制了对瞬态反应的描述，可能会掩盖其他生理状态。仅靠化学计量约束也无法反映酶的丰度、催化能力、转录调控或蛋白质合成的能量成本（Lu et al., 2022; Chen et al., 2021）。这些遗漏会导致不现实的流量分布，尤其是在途径竞争有限的蛋白质组资源或细胞适应环境干扰时。

下一代框架通过添加补充的机制层来弥补这些不足。酶约束GEMs（ecGEMs）将蛋白质组学和动力学参数转化为酶容量约束，从而根据可用的催化资源限制流量（Wang et al., 2024; Domenzain et al., 2022）。ME和ETFL模型进一步考虑了基因表达成本和热力学可行性（Tibocha-Bonilla et al., 2025; Salvy & Hatzimanikatis., 2020），而动态和动力学模型可以解决时间行为问题。人工智能辅助方法可以推断缺失的动力学或容量参数，识别非线性的基因型-表型关系，并加速模型校准，尽管其输出需要机制验证和不确定性分析（Choudhury et al., 2024; Lu et al., 2024）。

这些方法构成了一种连续体，而不是相互竞争的替代方案（图1）。GEMs提供了化学计量框架；动态FBA（dFBA）将细胞内流量优化与时间依赖的细胞外状态联系起来；动力学模型使用常微分方程来连接反应速率、酶水平和代谢物浓度；ecGEM、ME和ETFL框架逐步纳入酶分配、表达和热力学。人工智能在这些层面上发挥作用，填补数据空白，学习替代关系，并优化模型参数（Bunne et al., 2024）。全细胞建模代表了最具整合性的方向，旨在将代谢、表达、调控、大分子周转和细胞周期过程结合在一个共同的动态框架中（Thornburg et al., 2022; Macklin et al., 2020; Ye et al., 2020）。

因此，模型选择应基于生物学问题、可用数据、所需的时间分辨率和计算成本。本文综述了动态仿真、多约束建模、人工智能辅助重建和全细胞建模的进展；比较了它们的假设和实际权衡；并讨论了在生物制造、医学、食品和环境科学以及农业中的应用和剩余挑战。

部分片段

从基因组规模的静态模型到动态代谢建模

稳态模型无法直接捕捉时间适应性。dFBA通过随时间更新细胞外代谢物并反复求解细胞内流量分布来解决这一限制，适用于批处理、补料批处理和营养物切换模拟。动力学模型通过使用常微分方程和显式的动力学参数来表示反应速率，从而提供更精细的分辨率，允许预测代谢物轨迹、瞬态流量和响应。

从酶约束模型到多尺度系统建模

ecGEMs通过根据酶容量限制流量来改进稳态预测（Domenzain et al., 2022），但当代谢与转录、翻译和细胞资源分配强烈相互作用时，需要多尺度模型。ME和ETFL框架通过显式表示这些过程及其能量或热力学成本来扩展GEMs（Tibocha-Bonilla et al., 2025; Salvy & Hatzimanikatis., 2020）。因此，它们将代谢表型与有限的资源联系起来。

AI/ML驱动的细胞代谢建模

机制代谢模型和AI提供了互补的优势。机制模型具有可解释性和物理基础，但不完整，因为许多反应、参数和调控相互作用仍不明确。数据驱动的模型可以从大型数据集中捕捉非线性模式，但可能会超出生物学可行的范围。因此，它们的整合是双向的：AI填补缺失的模型信息并学习复杂的映射，而代谢约束

在细胞水平上建模代谢活动

全细胞模型旨在通过将代谢与基因表达、大分子合成、调控和细胞周期过程结合起来来模拟细胞行为。它们将多尺度代谢模型从表型预测扩展到细胞生命的动态、系统级表示。与一系列独立模块不同，全细胞模型必须表示分子过程之间的反馈，并解释这些相互作用如何产生生长、分裂和适应。

下一代代谢模型的典型应用

下一代代谢模型通过将化学计量网络与资源约束、动力学、组学和数据驱动的推断相结合，支持从细胞工厂工程到疾病分析的各种应用（图2）。它们的主要贡献不仅仅是模型复杂性的提高，还包括改进了对遗传或环境干扰的响应预测能力，并将这些预测转化为可实验验证的干预措施。

在工业生物制造中，

挑战与未来展望

传统的GEMs具有可扩展性，适用于表型预测，但其稳态和不完整的调控假设限制了对时间响应的预测。下一代模型通过纳入酶分配、表达、热力学、动力学、多组学数据和AI来提高生理真实感。这些添加也增加了数据需求、参数不确定性、重建工作和计算成本，在机制细节和

资助

本工作得到了上海合成生物学重点项目（资助号24HC2810800）、上海市科技重大项目、中国国家重点研发计划（2022YFA0913000号）以及国家自然科学基金（NSFC）的资助（资助号22208211和22378263）的支持。

利益声明

? 作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

张传智|陆胜涛|陆洪忠

上海交通大学生命科学与生物技术学院微生物代谢国家重点实验室，中国上海200240