《Cytotherapy》：Overcoming the bottleneck: Use of the CD3Predict tool to streamline and improve access to chimeric antigen receptor T-cell leukapheresis
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摘要随着嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在血液系统恶性肿瘤领域内及领域外的不断扩展，白细胞单采和干细胞单元面临着巨大的单采需求压力，难以满足日益增长的需求。流程中的延误可能对疗效产生不利影响。因此，以患者为中心，采取有效措施优化白细胞单采的使用至关重要。我们利用CAR-T
摘要
随着嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在血液系统恶性肿瘤领域内及领域外的不断扩展，白细胞单采和干细胞单元面临着巨大的单采需求压力，难以满足日益增长的需求。流程中的延误可能对疗效产生不利影响。因此，以患者为中心，采取有效措施优化白细胞单采的使用至关重要。
我们利用CAR-T采集数据（n=404）报告了我们优化后的CD3+白细胞单采预测模型（CD3Predict）及其在外部数据集（n=79）中的验证结果。训练数据集中与CD3+产量相关的多变量分析因素包括：外周血CD3+计数（自然对数，×109/L）、血细胞比容和处理的血液体积（PBV），其系数分别为0.81（95%置信区间（CI），0.76 – 0.86，p<0.001）、1.48（95% CI 0.89 – 2.06，p<0.001）和0.09（95% CI，0.07 – 0.11，p<0.001），校正R2为0.81，均方根误差（RMSE）为0.34。在外部验证中，我们的模型展现了良好的预测性能，RMSE为0.39，中位残差为-0.06（对数CD3+产量尺度）。
引言
自体T细胞采集或白细胞单采[1]是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）制造的第一步，通过Spectra Optia[2]（Terumo BCT, Inc, 美国）或Amicus细胞分离器[3]（Fresenius Kabi, 德国）等细胞分离平台，从外周血（PB）单个核细胞（MNC）层中收集CD3+细胞。
CAR-T疗法在多项骨髓瘤（MM）、B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）一线治疗失败[4,5]中的获批以及实体肿瘤、自身免疫和神经系统疾病临床试验的出现[6,7]，推动了白细胞单采需求的激增[8,9]。有限的产能构成了主要瓶颈并导致延误，在获批和输注之间的疾病进展将损害治疗效果。
白细胞单采在专业中心进行，其产能受多种因素限制。各单元拥有固定数量的设备/人员，服务于包括自体/异体干细胞采集（与CAR-T竞争资源）在内的多样化业务组合，且在基础设施扩展方面空间极为有限。进一步的挑战包括T细胞起始材料的异质性可能影响单采效率[10]，以及各商业CAR-T供应商之间缺乏标准化的要求[11]。
通常使用估算的采集效率（CE2）为40%来预测在单采机器上需要处理的血液体积（PBV）以达到目标CD3+产量[12]。CE2旨在通过建议大多数患者多采来减少采集不足的情况。然而，单次操作的真实CE2%是在操作完成后计算的，且患者间变异显著[10]。因此，人们越来越关注使用个性化的单采前变量以前瞻性方式预测细胞产量[13,14]。
我们此前已证明，中位单采时间接近4小时，并且在许多情况下，所需T细胞数量远远超过实际所需[10]。利用回顾性数据，我们的团队设计了一个利用易获得的单采前变量的预测模型[10]。个性化流程有望确保对低产量风险患者采集足够的细胞，同时减少其他候选者的单采时间，从而提高白细胞单采产能并改善患者体验。我们之前的模型表明，外周血中的T细胞计数和血细胞比容（HCT）以及PBV对CD3+产量具有很强的预测能力。然而，该模型的一个局限性在于无法预测较低预测PBV（<7L）时的CD3+产量，限制了其在高T细胞浓度和低体重（LBW）/儿科患者中的应用[15,16]。
为解决这一问题，我们生成了一份更新的成人数据集，并补充了一组儿科患者（训练队列，TC）。为展示该模型在本机构之外的适用性，我们在西班牙瓦尔德赫布隆大学医院（VHUH）对更新后的模型（CD3Predict）进行了外部验证（EV）。在此，我们确认了CD3Predict在本机构之外同样具有良好的预测能力，并为白细胞单采和CAR-T领域带来了新的认识。
章节摘要
患者
将UCLH的自体T细胞采集数据（此前已报道，2016-2020年，n=211）[10]与UCLH从2020年12月至2022年11月间的连续n=182例采集数据（伦理审查号：24/EM/0221，IRAS项目编号：336254）合并。所有接受T细胞采集以进行获批/临床试验CAR-T治疗的B急性淋巴细胞白血病（B-ALL）、B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）和多发性骨髓瘤（MM）的成人和青少年患者均被纳入。另纳入一组接受获批CAR
患者人口学特征
在TC中，387名患者在UCLH（n=393）和GOSH（n=11）共进行了404次采集。成人和儿科的中位年龄分别为57岁（范围13-81岁）和10岁（范围6-14岁）。大多数患者为B-NHL（n=285，74%），且男性占多数（62%）。19%和12.4%的患者分别有自体移植或造血干细胞移植（HSCT）病史（表1）。7.7%的患者在采集时有CD（表2）。在UCLH，17例（4.5%）因制造不合格（OOS）（n=9）、污染等原因进行了重复采集
讨论
简化的白细胞单采流程将是应对自体CAR-T采集需求激增的关键因素。近年来，CAR-T制造公司针对各产品规定的单采要求日益复杂[11]，给原本简洁的流程增添了负担，干扰了以下重要目标：（1）优化有限资源的使用（2）防止CAR-T流程延误（3）改善患者体验
资金支持
本研究未获得公共、商业或非营利领域资助机构的专项资助。
作者贡献
MOR、CR和AM构思了本研究并起草了稿件。AM进行了统计分析。KC、SI、HK、KJ、EAV、DS、KP、SG、SF、RH、KC、SA、MB、ML、PB、GI和KSP负责数据收集并修订了稿件。所有作者均批准了最终版本。所有作者均同意对工作各方面的准确性负责，确保与工作相关的问题得到适当调查和解决。
数据可用性声明
由于伦理/隐私原因，本研究产生的数据集不对外公开，但应合理请求可从通讯作者处获取。
Maeve A O'Reilly|Aman Malhi|Gabriel Naylor-Leyland|Fady Samy|Kathleen PL Cheok|Stuart Ings|Helen Keane|Katarzyna Jalowiec|Eleni-anna Verigou|Deborah Springell|Katerina Panopoulou|Sara Ghorashian|Sneha Fernandes|Rachael Hough|Katherine Clesham|Mercé Albert-Bayo|Monica Linares|Sofia Alonso|Pere Barba|Gloria Iacoboni|Claire Roddie
英国伦敦大学学院医院血液科
