《Environment International》：Prenatal exposure to a mixture of non-persistent endocrine-disrupting chemicals and attention and hyperactivity symptoms in children in the ECHO cohort
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目的：探讨孕期暴露于内分泌干扰物（EDC）混合物与儿童注意缺陷/多动障碍（ADHD）症状之间的关联。方法：研究对象为来自环境对儿童健康结局影响（ECHO）队列的母子对（n=3,962，18个站点，2001–2021年）。收集孕期母体点尿样本送至Wadswort
目的：探讨孕期暴露于内分泌干扰物（EDC）混合物与儿童注意缺陷/多动障碍（ADHD）症状之间的关联。方法：研究对象为来自环境对儿童健康结局影响（ECHO）队列的母子对（n=3,962，18个站点，2001–2021年）。收集孕期母体点尿样本送至Wadsworth中心人类健康暴露分析资源（HHEAR）实验室，采用单一检测流程分析。从样本中选取检出率>70%的24种EDC尿代谢物，归并为高分子量（HMW）与低分子量（LMW）邻苯二甲酸酯摩尔和、多环芳烃（PAH）、双酚S（BPS）、有机磷酸酯（OPE）以及有机磷和拟除虫菊酯类农药。儿童ADHD症状采用Achenbach儿童行为量表（CBCL/1?-5与CBCL/6–18）注意缺陷/多动问题亚量表原始分评估，原始分≥第85和95百分位分别界定为临界与临床阈值。采用分位数g计算（quantile g-computation）估计所有孕期EDC混合物浓度同时升高一个四分位时ADHD结局的期望变化，连续原始分用负二项模型、百分位阈值用二项模型。结果：在调整模型中，孕期EDC混合物暴露与学龄前或学龄儿童ADHD症状（连续原始分或百分位阈值）均无关联。结论：总体而言，孕期EDC混合物暴露与ADHD症状的关联在完全调整后并不稳健。未来研究若能厘清易感窗口与ADHD相关症状轨迹等因素，或有助于解释文献中的混合发现。
研究背景方面，注意缺陷/多动障碍（ADHD）是一种以持续注意力不集中、多动和冲动为核心的神经发育性疾病，其病因涉及遗传、表观遗传、环境与神经生物学等多因素，遗传度约60–90%，提示降低环境暴露可作为人群层面干预切入点。内分泌干扰物（EDC）如多环芳烃（PAH）、有机磷农药、拟除虫菊酯、有机磷酸酯阻燃剂（OPE）、邻苯二甲酸酯和双酚类等，因可跨胎盘屏障干扰甲状腺激素、神经元连接与表观修饰，被视作潜在神经毒理风险因子；但既往多为单一化学物研究，而真实世界为多类化学物共暴露，单化学物评估可能低估风险，且针对EDC混合物与ADHD症状的产前队列证据稀少。为此，研究人员基于美国ECHO队列开展大样本前瞻研究，假设孕期高浓度非持久性EDC混合物暴露会增加子代ADHD症状，并在《Environment International》发表结果。
关键技术方法上，研究纳入ECHO队列2001–2021年18个站点3,962对母子，孕期点尿由Wadsworth中心HHEAR实验室用固相萃取-液相色谱串联质谱单次流程检测，取检出率>70%的24种代谢物，按HMW/LMW邻苯二甲酸酯、PAH、BPS、OPE、有机磷及拟除虫菊酯农药归为6个摩尔和组，以比重校正并对数转换；结局为CBCL/1?-5与CBCL/6–18的DSM取向ADHD亚量表原始分及第85/95百分位阈值，次要为T分≥65与父母报告医师诊断；统计采用分位数g计算框架下负二项hurdle模型（连续分）与二项回归（阈值/诊断），调整母龄、种族、教育、孕前BMI、孕烟酒精、精神病史、子代性别年龄及站点，协变量缺失用链式方程多重插补后按Rubin规则合并。
研究结果部分，3.1描述性结果显示母体平均孕龄30.1岁，53.6%白人，79.9%孕期不吸烟，儿童中位ADHD原始分2（IQR 1–5），20.1%≥P85、6.0%≥P95；6个摩尔和组Spearman相关?0.03至0.43，LMW与HMW邻苯二甲酸酯相关最强。3.2混合物与CBCL原始分关联中，未调整模型显示混合物升一四分位学龄前RAW分OR=1.11（1.04–1.17），但完全调整后hurdle模型计数部分学龄前RR=1.02（0.96–1.09）、学龄RR=0.96（0.88–1.05），零分概率OR均不显著，拆解为单体代谢物模型结论一致。3.3百分位阈值分析中，未调整学龄前P85/P95 OR分别为1.30与1.51，完全调整后全部归无；T分阈值与父母报告ADHD诊断OR=1.06（0.78–1.45）亦无关联。3.4组分贡献上，单组多变量模型里HMW邻苯二甲酸酯在学龄前RR=1.02、学龄RR=1.03但CI跨1，其余各组不显著；分位数g计算权重中HMW邻苯二甲酸酯及其代谢物MPCHP、MCPP（学龄前）与MHINP、MBZP（学龄）权重最大，但因总效应空，权重仅作探索。3.5分层与敏感分析中，按年龄、性别、孕期二/三月、儿童机会指数（COI）分层及最小调整、去小站点、完整案分析均未见显著信号，最小调整下学龄前计数RR=1.06（1.00–1.14）接近但未达显著。
讨论部分指出，本研究为迄今最大规模评估产前EDC混合物与儿童ADHD症状的前瞻队列，总效应在完全调整后为空，与Choi等挪威病例队列中OPE/邻苯二甲酸酯混合物降风险、Fabbri等美国混合物空结果、Van Den Dries荷兰空结果、Guilbert与Nakiwala等法国/ECHO中phenol+phthalate混合物关联外化症状而非ADHD特异症状形成对照；差异可能源于外化行为量表与ADHD症状量表表型不同、人群暴露谱差异及BPS替代BPA的检出特性。PAH虽少入混合物模型但有机制相似性，纽约队列显示PAH-DNA加合物不与CBCL分关联而与Conners量表关联，提示社会经济逆境可能修饰效应，本研究虽纳入COI但未深掘社会维度。结论原文翻译为：总体而言，研究人员关于产前EDC混合物暴露与ADHD症状的发现经完全调整后并不稳健；未来能厘清易感窗口与ADHD相关症状轨迹等因素的研究，或有助于澄清文献中的混合发现。
