金属混合物暴露、代谢网络与血红蛋白降低：一项基于人群的代谢组学研究

《Environmental Pollution》：Metal Mixture Exposure, Metabolic Networks, and Hemoglobin Reduction: A Population-Based Metabolomics Study

　　

摘要：

背景

流行病学证据已将金属暴露与血红蛋白水平改变及贫血联系起来，但其潜在机制尚不清楚。本研究评估了单独金属及金属混合物与血红蛋白水平和贫血风险的关联，并利用非靶向代谢组学探讨了代谢物的潜在贡献。

方法

在中国浙江省的2,939名参与者中（2021-2023年），我们测量了14种尿液金属。广义线性回归和逻辑回归模型分别评估了单独金属与血红蛋白和贫血的关联，而加权分位数和（WQS）回归则用于评估混合物效应。在712名参与者的子集中，加权基因共表达网络分析（WGCNA）鉴定了与金属暴露、血红蛋白水平和贫血相关的代谢模块。中介分析探讨了这些模块是否可能有助于解释所观察到的关联。

结果

经错误发现率（FDR）校正后，12种金属与血红蛋白水平下降显著相关，其中钴和镉还与贫血风险增加有关。WQS回归表明，金属混合物指数每增加一个四分位数，血红蛋白降低3.29 g/L（95% CI：-4.04，-2.54），贫血风险比为1.93（95% CI：1.42，2.63），其中钴对混合物贡献的权重最大（血红蛋白为45.8%，贫血为60.8%）。WGCNA鉴定了14个代谢模块，其中与类固醇代谢和支链氨基酸（BCAA）代谢相关的模块与金属暴露和血液学结局均显著相关。中介分析表明，这些模块可能有助于解释金属暴露与血红蛋白水平降低及贫血风险增加之间的关联。

结论

金属暴露，尤其是钴暴露，与普通人群中血红蛋白水平降低和贫血风险增加有关。这些关联可能部分归因于类固醇和BCAA通路的代谢紊乱，为金属相关贫血提供了新的代谢组学见解。

引言

贫血以血红蛋白浓度降低为特征，影响全球近四分之一的人口，并导致功能损害和慢性疾病的显著负担（GBD Anaemia Collaborators, 2023）。虽然营养缺乏和慢性炎症是公认的原因（Engle-Stone等, 2017; Safiri等, 2021），但新出现的证据将环境因素（特别是金属暴露）与血红蛋白水平改变和贫血风险联系起来，这被认为是一种重要的且潜在可改变的危险因素。经典毒理金属，如铅（Pb）、镉（Cd）和砷（As），与血红蛋白水平降低、血红素合成受损和贫血风险增加相关（Dan等, 2025; Qiao等, 2024）。即使是某些必需微量元素，包括钴（Co）、铜（Cu）和钼（Mo），也被矛盾地与血液学毒性联系起来（Qiu等, 2026; Yuan等, 2025）。

然而，以往的大多数证据来自特定亚群体的研究，包括儿童（Mendoza-Cano等, 2025; Park等, 2023）、老年人（Dan等, 2025; Qiao等, 2024）和职业暴露工人（Memon等, 2024），来自普通人群的证据有限。此外，传统的单一金属模型将每种金属孤立处理，无法反映人类暴露于复杂金属混合物的现实情况，可能会忽视对共同血液学靶点的联合效应（Carrico等, 2014）。

关键在于，金属可能影响红血球生成的生物学机制尚不清楚。现有机制研究局限于少数孤立的分子标志物，如8-羟基-2-脱氧鸟苷（Liao等, 2026）、肌酐（Qiu等, 2026）和睾酮（Luo等, 2020），这些仅能提供关于可能是复杂多通路代谢紊乱的碎片化见解。非靶向代谢组学提供了一种强大的、数据驱动的策略来弥合这一机制空白（Akash等, 2023; Xie等, 2025）。尽管既往研究报告了金属相关的与红血球生成相关通路的改变，包括类固醇激素合成、支链氨基酸（BCAA）代谢和磷脂代谢（Akash等, 2023; Liu等, 2023; Tao等, 2021），但这种扰动是否有助于金属暴露的血液学关联仍不清楚。为应对代谢组学数据的高维度性，我们应用了加权基因共表达网络分析（WGCNA），这是一种系统生物学方法（Zhao等, 2024）。通过将高度相关的代谢物分组为具有生物学意义的模块，WGCNA降低了数据复杂性，并有助于识别与暴露和结局均相关的代谢网络（Jiang等, 2025; Vacy等, 2024）。代谢组学与WGCNA的结合因此可能为影响血红蛋白水平和贫血风险的与金属暴露相关的代谢扰动提供新的见解。

因此，本研究采用多步骤分析策略，系统地表征金属暴露与血液学结局之间的关联，并探索这些关联的潜在代谢谱。使用中国浙江省普通人群的尿液生物标志物数据，我们首先评估了14种单独金属与血液学结局的关联，然后应用加权分位数和（WQS）回归评估金属混合物的联合关联。在随机选择的代谢组学子集中，我们进一步在模块和单个代谢物水平上表征了代谢特征：WGCNA用于鉴定共调控的代谢模块，而全基因组关联分析（MWAS）用于鉴定与金属暴露和血液学结局相关的单个代谢物。最后，进行了中介分析，以检查已鉴定的代谢模块或代谢物是否可能有助于解释金属暴露与不良血液学结局之间的关联。这一综合框架从单一金属和混合物分析到代谢组网络表征，旨在为金属相关贫血提供新的代谢组学见解。

章节摘要

研究参与者

参与者来自浙江省环境生命暴露验证与流行病学网络（ELEVEN）。初步调查在2021年至2023年之间进行，涵盖17个县/区，如前所述（Xu等, 2025）。在最初入组的3,271名非孕妇个体中，279人因缺少尿液或血清样本被排除，53人因缺少体重或身高数据被排除，最终纳入分析的参与者为2,939人。一个包含712人的子集

参与者信息

如图表1所示，本研究包括2,939名参与者，中位年龄为22岁，其中男性1,463人（49.8%）。按年龄分类，1,533名参与者（52.2%）为成年人（≥18岁），1,406人（47.8%）为未成年人（<18岁）。大多数参与者不吸烟（85.5%），427人（14.5%）报告为现吸烟者或既往吸烟者。中位血红蛋白浓度为136 g/L。

讨论

在这项包含2,939名参与者的横断面研究中，我们观察到14种尿液金属混合物的暴露与血红蛋白水平降低和贫血风险增加显著相关。值得注意的是，钴表现出与血红蛋白最强的负相关，并对混合物效应贡献最大。通过整合代谢组学分析，我们发现这些关联可能部分由特定的代谢模块解释，特别是那些富集于

CRediT作者贡献声明

程平：撰写—初稿，调查，资金获取，形式分析，数据整理，概念化。夏威：撰写—初稿，项目管理，资金获取，概念化。项杰：可视化，资源，资金获取，形式分析。陈智坚：验证，方法学，资金获取，形式分析。张欣瀚：资源，调查，数据整理。徐丹丹：验证，软件，调查，形式分析，

未引用参考文献

Collaborators, 2023.

利益冲突声明

我们声明不存在利益冲突。

数据可用性

数据可通过邮件联系通讯作者获取，所有申请将在15个工作日内处理。

伦理声明

所有参与者在入组前均提供书面知情同意书并完成结构化问卷，随后采集尿液和外周静脉血样本。研究方案经浙江省疾病预防控制中心伦理委员会审查批准（批准号：2020-040-01）。

利益冲突声明

? 作者声明，不存在已知可能影响本文所报告工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

本研究由非传染性慢性疾病-国家科技重大专项（2024ZD0531600）、浙江省疾病预防控制创新团队（2026JKC-02）、浙江省疾病预防控制科技计划（2025JK117、2026JKY106）、浙江省医学卫生科学计划（2025KY765）、中国国家自然科学基金（42277428）以及武汉市自然科学基金（2026040301020091）资助。我们

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