《European Journal of Cancer》：Broad baseline-variable profiling of visceral conversion in bone-only HR+/HER2? metastatic breast cancer treated with CDK4/6 inhibitors
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摘要背景仅骨转移的HR+/HER2?转移性乳腺癌通常预后良好，但部分患者会发生内脏转移。我们旨在量化内脏转化并识别在CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）治疗期间可重复的基线相关因素。方法本多中心回顾性队列研究纳入了来自24个意大利中心、以哌柏西利、瑞波西利或阿贝西利联合内分泌
摘要
背景
仅骨转移的HR+/HER2?转移性乳腺癌通常预后良好，但部分患者会发生内脏转移。我们旨在量化内脏转化并识别在CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）治疗期间可重复的基线相关因素。
方法
本多中心回顾性队列研究纳入了来自24个意大利中心、以哌柏西利、瑞波西利或阿贝西利联合内分泌治疗作为一线或二线治疗的692例患者。内脏转化在竞争风险框架下进行分析，以骨骼进展或无内脏转化前的死亡作为竞争事件。从35个变量的数据集中筛选出18个基线候选预测因子，使用Fine–Gray模型、岭惩罚、自助稳定性评估和病因特异性Cox敏感性分析进行评价。
结果
在31个月的中位随访期间，162例患者（23.4%）发生内脏转化，中位时间为17.0个月。12、24和36个月时的累积发病率分别为8.8%、17.5%和24.5%；内脏转化后的中位总生存期为18.0个月。孕激素受体（PR）表达是最稳定的肿瘤生物学相关因素，在500次自助重抽样中符号完全一致，中位绝对系数排名为1。在相互调整后的Fine–Gray模型中，PR表达越高，内脏转化风险越低（每增加10个百分点的亚分布风险比，0.929；95% CI，0.889–0.971；p=0.0012），在各互补分析中方向一致。然而，单独使用PR的预测能力有限（24个月IPCW AUC，0.585；Brier评分，0.142；IPA，1.1%；O:E，1.00），限制了个体层面的临床效用。
结论
广泛的基线变量剖析将PR表达确定为内脏转化最具可重复性的肿瘤生物学相关因素，但其单独预测性能有限。
引言
激素受体阳性（HR+）/HER2阴性（HER2?）转移性乳腺癌是晚期乳腺癌中最常见的生物学亚型，主要采用以内分泌为基础的策略进行治疗 1, 2。CDK4/6抑制剂哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利的引入大大改变了治疗格局，在包括内分泌敏感和内分泌耐药在内的临床相关亚组中均改善了疾病控制 2, 3, 4, 5, 6, 7。
骨是乳腺癌最常见的转移部位之一，在HR+/HER2?疾病中尤为常见 [8]。在该亚型中，骨骼转移通常发生在腔面型、内分泌应答性的播散模式下，并可能在较长时间内保持为主要病灶。因此，仅骨转移性疾病通常被认为是一种独特的临床表型，与涉及内脏器官或其他非骨部位的疾病相比，其预后更为良好 9, 10, 11, 12。然而，仅骨转移性疾病在生物学上并不均质。一组具有临床意义的患者，初始表现为骨骼转移，随后在疾病进展过程中出现内脏受累。这种从仅骨转移到内脏疾病的转变代表了一个具有临床意义的事件，与治疗复杂性和更差的预后相关 2, 13, 14。然而，在当代CDK4/6抑制剂时代，这一转移性转变的基线临床和生物学决定因素仍未得到明确界定。
几种常规可用的基线特征可能捕捉到内脏转移倾向的不同维度，包括骨骼疾病负荷、内分泌敏感性、既往治疗暴露、治疗线数、肿瘤分级、组织学、增殖和内伴侣 12, 13, 14。然而，这些变量往往共存，且在生物学或临床上可能存在相关性。因此，仍不清楚哪些基线因素与内脏转化风险具有一致的关联，哪些代表不稳定或情境依赖的信号。
另一个挑战是内脏转化并非孤立发生。患者可能在记录内脏受累之前经历骨骼进展或死亡，从而无法观察到感兴趣的事件。因此，对内脏转化的分析应考虑这些竞争性临床结局，以避免对事件概率和基线关联的误估 15, 16, 17。
因此，我们在一项多中心回顾性研究中，针对接受CDK4/6抑制剂治疗的仅骨转移HR+/HER2?转移性乳腺癌患者，从广泛的完整基线临床、病理、治疗相关和疾病负荷变量出发，旨在量化内脏转化的累积发病率并识别与该具有临床后果的转移性转变相关的基线因素。
各章节摘要
研究设计与人群
我们在2014年至2023年间，对来自24个意大利中心、以CDK4/6抑制剂和内分泌治疗作为一线或二线治疗HR+/HER2?转移性乳腺癌的患者进行了多中心回顾性队列研究。符合条件的患者需经组织学确诊HR+/HER2?疾病，且在启动CDK4/6抑制剂治疗时影像学证实仅为骨转移。仅骨转移定义为骨骼转移受累而无内脏、皮肤或远处转移记录
研究人群与内脏转化终点
在2014年至2023年筛查的1399例患者中，707例因不符合基线仅骨转移定义而被排除，最终纳入692例仅骨转移HR+/HER2?转移性乳腺癌患者，来自24个意大利中心，接受CDK4/6抑制剂作为一线或二线治疗（补充图1）。分析流程从35个完整变量开始，在预测因子评估中排除了结局、随访、生存、中心和非基线变量（补充图2）。
讨论
本研究的主要贡献在于，利用竞争风险框架，对接受CDK4/6抑制剂治疗的仅骨转移HR+/HER2?转移性乳腺癌患者中与内脏转化相关的基线临床、病理、治疗相关和疾病负荷特征进行了广泛评估。在互补分析方法中，PR表达是最一致且常规可用的内脏转化肿瘤生物学相关因素。在岭自助
声明
作者Carmen Criscitiello是EJC的编辑，未参与本稿件的编辑审查或发表决定。
资金
本研究未获得公共、商业或非营利机构资助机构的任何专项资助。
CRediT作者贡献声明
Edy Ippolito：撰写–审阅与编辑。Antonella Grasso：撰写–审阅与编辑。Icro Meattini：撰写–审阅与编辑，监督指导。Francesco Antonio Vilardi：调查研究。Luigi Rossi：撰写–审阅与编辑，监督指导。Fabio Venuti：调查研究。Orazio Caffo：监督指导。Michele Iuliani：撰写–原稿，可视化。Barbara Tagliaferri：撰写–审阅与编辑，监督指导。Valentina Ricozzi：调查研究。Luca Visani：调查研究。Sara Ramella：撰写
生成式AI和AI辅助技术的使用声明
在准备本工作期间，作者使用了ChatGPT来支持允许的编辑活动，包括语言润色、语法检查、文本格式化、可读性改善和图表说明的编辑优化。
利益冲突声明
作者声明不存在已知的可能影响本论文所述工作的竞争性经济利益或个人关系。
Roberta Scafetta|Raffaella Troiano|Alessandra Guarino|Carla Gullotta|Cristina Fiore|Luisana Sisca|Elena Speziale|Arianna Travisani|Fernando Zannino|Giovanni Miraglia|Marco Donato|Simone Foderaro|Fabio Venuti|Francesco Antonio Vilardi|Valentina Ricozzi|Michele Iuliani|Sonia Simonetti|Silvia Cavaliere|Alessio Cortellini|Annalisa La Cesa|Francesco Pantano
医学肿瘤科，Campus Bio-Medico大学综合医院基金会，Via Alvaro del Portillo 200号，罗马，意大利 00128
