综述：靶向线粒体动力学的益生菌：增强家禽肠道上皮细胞能量代谢的进展

《Food Bioscience》：Probiotics targeting mitochondrial dynamics: advances in enhancing energy metabolism of poultry intestinal epithelial cells

　　

摘要线粒体动力学，即融合与分裂之间的平衡，对于维持家禽肠上皮细胞（IECs）的能量稳态至关重要。尽管最近的研究确定了若干将益生菌与线粒体功能联系起来的代谢物感知通路，但特定益生菌菌株、其生物活性代谢物与禽类 IECs 中线粒体融合/分裂机制调节之间的精确分子级联及因果关系仍未完全定义。目前的研究大多描述性的，缺乏菌株特异性的机制验证，并且提供的禽类体内实时证据有限。本综述系统地总结了关于益生菌衍生的代谢物（包括短链脂肪酸和色氨酸衍生物）通过直接信号通路和间接通路（包括病原排除、氧化还原平衡和屏障加固）调节线粒体动力学的最新发现。我们还总结了其对氧化磷酸化、ATP 合成、代谢灵活性、紧密连接形成、IEC 更新和免疫细胞能量学的影响，以及来自家禽生产的转化证据。最后，我们批判性地讨论了该研究领域当前的挑战，并概述了未来的方向，即利用禽类肠道类器官模型、多组学整合和组合营养策略来推进针对家禽肠道健康的靶向益生菌应用。重要的是，机制证据主要来自哺乳动物系统。因此，所有提出的通路都需要在禽类特异性生理环境中进行严格验证，以确认其转化相关性。

引言肠道健康 critically 影响家禽的生长性能、饲料效率和疾病抵抗力 [1]。肠上皮作为主要的物理和免疫屏障，依赖于不间断的能量供应。这种高代谢需求使其特别容易受到线粒体功能紊乱的影响，从而破坏上皮稳态，引发屏障渗漏，并最终损害整个群体的生产力 [2]。线粒体通过融合和分裂动态重塑，称为线粒体动力学，以支持能量代谢、钙和活性氧（ROS）稳态以及细胞存活 3, 4，并且它们与肠道微生物群进行双向通信 [5]。在家禽中，诸如苯甲地那铵 [6] 和脱氧雪腐镰刀菌烯醇 [7] 等应激源会导致 ATP 合成受损、氧化应激和屏障完整性 compromised，这是生长迟缓和饲料效率降低的关键驱动因素。激活的 Drp1 扰乱了肠道微生物组并减少了有益的 SCFAs，加剧了漏肠和内毒素移位，而通过 MFN1/2 和 OPA1 增强融合则保留了线粒体功能和细胞活力 [8]。

益生菌提供的益处超越了微生物平衡的调节，因为其代谢物和细胞成分直接或间接影响宿主线粒体功能 [9]。例如，脱氧雪腐镰刀菌烯醇诱导的肉鸡空肠线粒体功能障碍被植物乳植杆菌（L. plantarum）JM113 所缓解，该菌株逆转了病理性状，增强了抗氧化能力，并上调了融合相关基因（MFN1、MFN2 和 OPA1）以及下调了分裂相关基因 DRP1 和 FIS1 [7]。短链脂肪酸（SCFAs）是特别有效的调节剂，通过改变线粒体代谢来增强上皮屏障 [10]，并通过调节线粒体网络来保护血脑屏障 [11]。肠道微生物群衍生的色氨酸代谢物激活芳烃受体（AHR）轴，以保持屏障功能并减少炎症 [12]。SCFA 补充增强了帕金森病免疫细胞的线粒体呼吸 [13]。在脑低灌注的啮齿动物模型中，粪便微生物群移植和 SCFAs 补充通过增强电子传递链活性来调节线粒体能量代谢，从而恢复了结肠功能 [14]。这些结果揭示了一种保守机制，即来自益生菌的信号通过调节线粒体适应性来改善细胞能量代谢。

因此，研究益生菌对家禽肠上皮细胞（IECs）中线粒体动力学的影响以优化能量代谢具有重大科学意义 [1]。它增强了对益生菌的机制理解，并为家禽生产中的靶向营养干预开辟了途径，通过减少对抗生素的依赖有助于可持续农业 2, 3。鼠粪杆菌或其代谢物丁酸盐已被证明可以在辐射损伤模型中增强肠道完整性 [15]，而饮食菟丝子通过线粒体相关膜和肠道微生物群调节改善了产蛋鸡的产蛋性能 [16]。本综述系统地讨论了线粒体动力学的基本生物学、益生菌调节通路、对能量代谢和屏障功能的影响、在家禽生产中的证据、挑战和未来展望，最终目标是定位益生菌作为线粒体动力学的靶向调节剂，以改善肠道健康和家禽生产力。然而，必须强调一个关键的注意事项，即本综述中提出的大多数机制证据源自哺乳动物模型或永生细胞系 17, 18, 19。直接外推到家禽本身受到根本物种差异的限制，包括更高的基础体温、不同的胃肠道解剖和生理、由相对较低丰度的经典丁酸盐产生菌（如粪杆菌属）组成的独特肠道微生物群，以及显著更高的质量特异性代谢率，这对肠细胞施加了独特的生物能量需求 20, 21, 22。在有可用之处，我们突出了禽类特异性证据 7, 9, 23。

章节片段线粒体融合和分裂的核心分子机制线粒体融合和分裂是由一组保守蛋白协调线粒体膜重塑的动态过程 24, 25（表 1 和图 1A）。融合主要由外线粒体膜上的线粒体融合蛋白（MFN1 和 MFN2）和内线粒体膜上的视神经萎缩 1（OPA1）介导 25, 26。这一过程允许线粒体内容物（如 DNA、代谢物和蛋白质）混合，从而补偿局部损伤，

微生物代谢物对宿主细胞信号通路的直接作用益生菌衍生的代谢物直接调节宿主细胞信号通路，影响线粒体动力学 40, 41。短链脂肪酸（SCFAs），包括丁酸盐，是微生物发酵的重要产物，它们作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂或通过 G 蛋白偶联受体（GPCRs），如 GPR41/43 和 GPR109a 发出信号，以?111线粒体生物发生和融合相关的基因 [42]（图 2A）。丁酸盐已被证明能促进线粒体生物发生以及

增强氧化磷酸化和 ATP 产生益生菌补充增强了线粒体氧化磷酸化能力和 ATP 产生，这两者对于 IECs 的高能量需求都很重要。一个核心机制是调节线粒体质量控制和动力学（图 3A）。例如，植物乳杆菌 GUANKE 及其代谢物亚油酸恢复了线粒体氧化磷酸化能力，这与 Parkin 依赖性线粒体自噬增加有关，这是一个重要的用于去除

支持紧密连接蛋白的合成与组装紧密连接蛋白的合成、翻译后修饰和膜定位是高能耗过程，依赖于足够的 ATP 供应 [66]（表 2 和图 4A）。这些蛋白形成选择性旁细胞封闭，对于肠道上皮屏障的完整性至关重要。已显示益生菌能够上调并正确定位这些重要的连接成分，从而改善屏障完整性 [67]。例如，

生长性能和饲料效率的改善几种益生菌如芽孢杆菌和乳杆菌已被用作膳食补充剂，并在家禽中一致显示出对生长性能和饲料效率的改善 86, 87。试验表明，补充益生菌的鸟类具有较高的平均日增重（ADG）、更好的体重（BW）和较低的饲料转化率（FCR） 88, 89, 90。例如，补充由植物乳杆菌、发酵乳杆菌、组成的多菌株益生菌

机制研究深度和特异性不足目前关于益生菌 - 线粒体动力学相互作用的文献仍主要是描述性的，报告了表型关联，如生长性能改善和线粒体形态改变，而没有确定介导这些效应的精确细菌效应子、宿主受体或下游信号级联 [65]。例如，尽管几项研究表明，诸如嗜酸乳杆菌 KBL409 等益生菌恢复了线粒体膜电位以及

开发先进的禽类肠道类器官和成像技术为了实现益生菌处理期间线粒体行为的准确模拟和实时可视化，需要开发复杂的禽类肠道类器官系统和先进的活细胞成像技术 133, 134。由胚胎期或孵化后鸡和鸭的隐窝生成的禽类肠道类器官再现了原生肠上皮复杂的细胞多样性和生理功能，包括上皮细胞、干细胞、杯状细胞、派氏细胞以及

结论线粒体融合和分裂平衡对家禽肠道能量代谢和屏障完整性很重要。益生菌通过代谢物和调节蛋白调节这种平衡，从而增强融合、氧化磷酸化、ATP 产生、紧密连接和免疫。但进展受阻于菌株特异性、分子通路不明确和技术局限性。未来研究需要结合多组学和共生元与类器官，以便转化

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