《European Journal of Preventive Cardiology》：Venous thromboembolism in 5-year cancer survivors: a nationwide cohort study
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摘要
目的：癌症与静脉血栓栓塞症（VTE）的显著短期风险相关。随着癌症生存率的显著改善，长期癌症幸存者中VTE风险增加的问题已引起关注。研究人员旨在根据癌症亚型、年龄和性别，比较5年癌症幸存者与匹配的背景人群之间VTE的长期风险。
方法与结果：研究人员利用
摘要
目的：癌症与静脉血栓栓塞症（VTE）的显著短期风险相关。随着癌症生存率的显著改善，长期癌症幸存者中VTE风险增加的问题已引起关注。研究人员旨在根据癌症亚型、年龄和性别，比较5年癌症幸存者与匹配的背景人群之间VTE的长期风险。
方法与结果：研究人员利用丹麦全国性登记资料，将21种癌症的5年幸存者（≥18岁；2000–2017年诊断；2005–2022年纳入[癌症诊断后5年]）与背景人群中的个体进行匹配（总体人群1:1匹配，每种癌症亚型1:4匹配）。采用Cox回归检验VTE的发生率。在总体人群中，222 297名5年癌症幸存者与222 297名背景人群个体相匹配（中位年龄69.2岁；43.6%为男性）。在中位随访5.6年期间，癌症幸存者的VTE相关发生率高于背景人群（调整后风险比[aHR] 1.85 [95%CI， 1.78–1.93]）。与背景人群相比，所有21种癌症亚型的幸存者VTE相关发生率均较高，其中多发性骨髓瘤的发病率最高。年轻癌症幸存者的HR高于年长癌症幸存者（<50岁：aHR， 2.85 [95%CI， 2.33–3.47]；50–64岁：aHR， 2.26 [95%CI， 2.07–2.46]；≥65岁：aHR， 1.69 [95%CI， 1.61–1.77]；P交互<0.0001）。女性和男性的HR相似（女性：aHR 1.84 [95%CI， 1.75–1.95]；男性：aHR 1.86 [95%CI， 1.75–1.98]；P交互=0.94）。
结论：与背景人群相比，5年癌症幸存者的VTE相关发生率更高。
论文解读：5年癌症幸存者静脉血栓栓塞症的长期风险——一项丹麦全国性队列研究
一、研究背景与目的
静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）是癌症患者常见且严重的并发症，与显著的发病率和死亡率相关。既往研究已充分证实，癌症诊断后短期内VTE风险显著升高，其机制复杂，涉及癌症生物学相关的促血栓形成机制、抗癌治疗（如心脏毒性药物、手术、中心静脉导管等）以及吸烟、肥胖等共享危险因素。然而，现有文献大多聚焦于癌症诊断后1年内的VTE风险，对长期癌症幸存者的VTE风险研究相对有限。随着新型抗癌疗法和诊断技术的进步，癌症患者生存率显著改善，长期癌症幸存者人群日益庞大。这一人群是否仍面临升高的VTE风险，以及该风险在不同癌症亚型、年龄和性别间的分布特征，目前尚缺乏系统的全国性数据。此外，尽管年龄和性别可能影响癌症患者的预后，但按年龄和性别分层的长期VTE风险尚未被详细探讨。为指导长期幸存者的临床管理、风险分层及潜在的血栓预防策略，研究者利用丹麦全国性登记资料，开展了一项覆盖21种癌症亚型、按年龄和性别分层的大型队列研究，系统评估5年癌症幸存者与匹配背景人群相比的长期VTE相关风险。
二、研究方法
该研究为一项基于丹麦全国性登记资料的匹配队列研究。数据来源包括：(1) 丹麦国家患者登记处（Danish National Patient Registry），提供基于国际疾病分类（International Classification of Diseases，ICD）编码的住院和门诊诊断信息；(2) 丹麦国家处方登记处（Danish National Prescription Registry），记录药房处方配药信息；(3) 丹麦民事登记系统（Danish Civil Registration System），提供出生日期、生命状态、性别及死亡日期数据。研究纳入2000年1月1日至2017年12月31日期间确诊为21种癌症之一、且癌症诊断后存活5年的丹麦居民（≥18岁），癌症诊断后5年作为索引日期（即纳入时间点，2005–2022年）。排除索引日期前有VTE病史者。背景人群为无癌症及VTE病史的丹麦居民，按年龄（相差不超过1岁）、性别及纳入年份与癌症幸存者进行风险集匹配，总体人群采用1:1匹配，各癌症亚型采用1:4匹配。主要终点为首次VTE诊断。采用Cox比例风险回归模型（按匹配对分层，并调整高血压、糖尿病、外周动脉疾病、慢性肾脏病、慢性阻塞性肺疾病、缺血性心脏病、房颤、卒中和心力衰竭病史）比较两组VTE发生率，计算风险比（hazard ratio，HR）及95%置信区间（confidence interval，CI），并按年龄（<50岁、50–64岁、≥65岁）、性别及癌症亚型进行分层分析。此外，还进行了以肺栓塞为结局的限制性分析及Fine–Gray竞争风险回归分析（以死亡为竞争事件）。研究人员同时进行了新诊断癌症患者的次要分析，以全面呈现癌症相关VTE风险谱。
三、研究结果
1. 5年癌症幸存者的VTE风险总体与按癌症亚型分析
研究共纳入222 297名5年癌症幸存者（中位纳入年龄69.2岁，43.6%为男性）及等量匹配的背景人群对照。中位随访时间分别为5.6年和6.6年。随访期间，7720名（3.5%）癌症幸存者和4939名（2.2%）背景人群个体发生VTE，对应每1000人年发病率分别为5.3（95% CI， 5.1–5.4）和3.0（95% CI， 2.9–3.1）。与背景人群相比，5年癌症幸存者的VTE相关发生率显著升高（调整后HR 1.85 [95% CI， 1.78–1.93]）。在不同纳入时期（2005–2010、2011–2016、2017–2022）中，这一关联保持一致。值得注意的是，在所有21种癌症亚型中，幸存者的VTE发生率均高于背景人群，其中多发性骨髓瘤幸存者的发病率最高（每1000人年11.6 vs. 3.1，调整后HR 4.31 [95% CI， 3.26–5.70]）。
2. 按年龄分层的VTE风险
年龄分层分析显示，尽管VTE绝对发病率随年龄增长而升高（如癌症幸存者中<50岁、50–64岁、≥65岁组的每1000人年发病率分别为1.9、4.0和6.9），但相对风险（HR）在年轻组中更高：<50岁组的调整后HR为2.85（95% CI， 2.33–3.47），50–64岁组为2.26（95% CI， 2.07–2.46），≥65岁组为1.69（95% CI， 1.61–1.77）（P交互<0.0001）。这一模式在各癌症亚型中总体一致。
3. 按性别分层的VTE风险
男性癌症幸存者的VTE绝对发病率（每1000人年6.3）高于女性（每1000人年4.6），背景人群中亦呈现类似性别差异。然而，与背景人群相比，VTE相关风险的相对升高幅度在女性（调整后HR 1.84 [95% CI， 1.75–1.95]）和男性（调整后HR 1.86 [95% CI， 1.75–1.98]）间相似（P交互=0.94）。排除4种性别特异性癌症（前列腺癌、子宫癌、宫颈癌和卵巢癌）后，结果保持不变（P交互=0.09）。
4. 新诊断癌症患者的次要分析结果
在包含550 087名新诊断癌症患者的次要分析中，新诊断癌症患者的VTE每1000人年发病率为11.3，显著高于匹配背景人群的2.8（调整后HR 4.62 [95% CI， 4.46–4.78]）。与主要分析一致，所有21种癌症亚型均显示升高的VTE风险，且老年组的HR低于年轻组，男女间HR相似。
5. 补充分析结果
将主要结局限定为肺栓塞的分析显示，5年癌症幸存者（调整后HR 2.02 [95% CI， 1.92–2.14]）和新诊断癌症患者（调整后HR 5.79 [95% CI， 5.51–6.08]）的肺栓塞相关发生率均高于背景人群，与主要分析结果相似。Fine–Gray竞争风险回归分析亦得出类似结论（总体亚分布HR 1.58 [95% CI， 1.54–1.63]），在除胃癌和口腔癌外的所有亚组中均观察到升高的VTE风险。
四、讨论与结论
讨论部分指出，该全国性队列研究的主要发现是5年癌症幸存者的VTE相关发生率显著高于匹配背景人群，且这一关联在21种癌症亚型中普遍存在，其中多发性骨髓瘤的发病率最高。与既往多集中于单一癌症类型或短期风险的研究相比，本研究首次系统覆盖了21种癌症亚型并进行了年龄和性别分层，为理解长期癌症幸存者的血栓风险谱提供了全面的流行病学证据。研究还发现，尽管VTE绝对发病率随年龄增长而升高，但相对风险在年轻幸存者中更高，这可能与年轻患者接受更积极的治疗、残余治疗效应更长及肿瘤生物学特征不同有关。性别方面，男女幸存者的相对风险相似，提示VTE风险意识应贯穿所有性别的癌症幸存者。多发性骨髓瘤幸存者的高风险可能与其疾病难以治愈、疾病活动波动或持续、免疫调节剂（如沙利度胺和来那度胺）的促血栓作用及癌细胞释放促凝血微泡导致的高凝状态有关。研究者强调，这些观察性研究结果不应被解读为支持对所有癌症幸存者进行常规血栓预防，任何预防策略均需根据绝对VTE风险、出血风险、合并症负担及手术、住院、制动等暂时性风险因素进行个体化决策。对于多发性骨髓瘤等高危人群，可考虑开展风险适应性抗凝治疗的随机对照试验。研究局限性包括：观察性设计无法排除残余混杂和确定因果关系；缺乏癌症治疗、复发、转移及体重指数、吸烟、体力活动等重要临床参数数据；未对药物使用进行调整以避免适应证混杂；结果不能推广至所有癌症患者（因幸存者属于选择性亚组）。结论指出，5年癌症幸存者总体及21种癌症亚型中VTE相关发生率均高于匹配背景人群，多发性骨髓瘤发病率最高，年轻幸存者的相对风险高于年长者，男女风险相似。随着长期癌症幸存者人群持续增长，实施减少和管理VTE风险因素的策略日益重要。该研究发表于《European Journal of Preventive Cardiology》。
