探索基于4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑的金属配合物：从合成与表征到生物应用

《Inorganic Chemistry Communications》：Exploring 4-amino-5-mercapto-1, 2, 4-triazole-based metal complexes: from synthesis and characterization to biological applications

　　摘要：合成了一系列基于三唑的Schiff碱配体的Co(II)、Ni(II)和Cu(II)配合物，并通过元素分析、光谱技术、磁化率以及热研究对其进行了表征。表征结果支持通过偶氮甲基氮和三唑供体位点的配位，金属离子对配合物的结构和物理化学性质产生了影响。利用抗菌、抗炎、抗结核和体外抗癌测定评估了这些合成配体及其配合物的生物活性。抗癌结果显示出对细胞系的依赖性，某些配合物相对于相应的游离配体表现出更高的活性，尤其是在A549和Hep-G2细胞中。然而，在所研究的条件下，这些合成化合物的活性仍然低于参考药物阿霉素。观察到的生物活性差异表明，金属离子的身份、配位环境及配体结构可能对生物响应有贡献。与CDK7的分子对接研究表明，这些金属配合物具有有利的预测结合亲和力（?10.00至?12.95 kcal/mol），并表明它们与蛋白质结合位点之间存在氢键和疏水相互作用。这些计算发现提供了分子层面的支持，但尚未确立明确的作用机制。总体而言，本研究展示了所研究的基于三唑的Schiff碱配体及其金属配合物的结构和细胞系依赖性生物响应，为进一步探究其生物和分子性质奠定了基础。

引言：具有增强生物活性的金属配合物在新型药物的药物化学研究中取得了显著进展。由于它们具有多种药理特性，包括抗菌、抗癌和抗氧化作用，特别是那些含有三唑配体的配合物越来越受到关注[1]。基于三唑的Schiff碱配体在配位化学中仍然非常有趣，因为它们具有多样的合成方法、混合供体结合能力以及电子结构对金属配位的敏感性。尽管有关含三唑金属配合物的报道很多，但直接将实验支持的配位模式与多种第一行过渡金属的比较生物性能联系起来的系统研究仍然有限。三唑的独特配位特性（由五个氮原子组成的环结构）有助于稳定金属配合物。过渡金属和非过渡金属离子都能被含有硫和氮供体原子的偶氮甲基配体有效地螯合。金属配合物的形成可以改变Schiff碱配体的物理化学性质和生物行为[2],[3],[4]。此外，许多取代的三唑衍生物及其相关的金属配合物在各个领域（包括药物化学）引起了极大的兴趣。这些物质也被研究其作为化学传感器、发光剂和催化剂的应用[5]。最近关于基于三唑的Schiff碱及其过渡金属配合物的研究[6]表明，引入杂环三唑骨架显著改善了生物和分子相互作用特性，因为增强了电子离域性、氢键能力和配位灵活性。特别是新报道的含三唑的系统表现出抗菌、抗癌、抗炎和酶抑制等生物活性[7],[8],[9],[10],[11],[12]。将Co、Ni或Cu等过渡金属插入三唑骨架中取得了显著进展，因为这些化合物在体内的效果有所提高[13],[14]。由于它们的光谱特性、配位几何结构、美丽的颜色以及潜在的应用，过渡金属配合物被广泛研究。虽然Cu(II)的抗菌活性可能有助于消除感染性疾病的相关病原体，但其抗癌活性更为明显，其目标集中在癌细胞上[15],[16]。这些金属离子的药物样活性通过参与氧化应激相关的氧化还原过程而增强[17]。在药物无机化学中，基于三唑的Schiff碱及其过渡金属配合物因其多样的配位行为和广泛的生物活性（如抗菌、抗炎、抗结核和抗癌性质）而受到关注。通过改变亲脂性、氧化还原行为、电子分散性和生物分子结合亲和力，向含有偶氮甲基的配体中添加过渡金属离子通常可以提高生物效果。最近的研究表明，Schiff碱配体与Co(II)、Ni(II)、Cu(II)和Fe(III)等金属离子的配位大大提升了生物性能和与治疗靶点的分子对接亲和力[18]。例如，Alorini等人描述了具有改进的抗菌和抗癌特性的Schiff碱金属配合物以及对癌症相关蛋白质的有利分子对接接触[19]。尽管基于三唑的Schiff碱及其过渡金属配合物因其报道的抗癌特性而受到广泛关注，但中等细胞毒性的生物学意义需要谨慎解释。特别是，与已建立的抗癌药物进行比较并评估对正常/非癌细胞的毒性对于确定相对效力和初步选择性非常重要。因此，不应仅基于对癌细胞系的细胞毒性来解释新合成金属配体的生物活性。在本研究中，评估了合成化合物对选定癌细胞系的抗癌活性，并与现有参考药物在实验条件下进行了比较。由于本研究未对正常/非癌细胞进行系统性评估，因此关于癌细胞选择性和治疗适用性的结论是有限的。因此，观察到的活性被视为识别需要进一步机制和药理学研究的化合物的初步证据。

类似地，目前关于含三唑的金属配合物的研究表明，配位几何结构和金属辅助的电效应在增强生物活性和蛋白质结合行为方面具有重要意义[19]。选择4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑为基础的Schiff碱框架是因为它含有能够与过渡金属离子配位并形成螯合物的偶氮甲基氮和硫/巯基供体位点。Schiff碱的功能也允许通过取代进行结构修饰，从而调整所得化合物的电子和物理化学性质。因此，这种配体框架被认为适合研究Co(II)、Ni(II)和Cu(II)配位对配合物结构和生物性质的影响。尽管有所进展，但针对含有Co(II)、Ni(II)和Cu(II)离子的基于三唑的Schiff碱配合物的综合研究仍然较少，这些研究包括了抗菌、抗炎、抗结核、抗癌、毒性预测以及CDK7分子对接分析。特别是，不同金属离子和取代三唑Schiff碱的结构-活性关系尚未得到充分探索。因此，本研究旨在通过综合实验和计算方法合成并表征L1–L3及其相应的Co(II)、Ni(II)和Cu(II)配合物（C1–C9）。特别强调了比较游离配体及其金属配合物的结构特征和生物响应，以及与CDK7的分子对接分析。这种比较方法提供了关于金属离子身份和配位对三唑-Schiff碱框架的物理化学和生物行为影响的见解。选择CDK7作为分子靶点是因为它是一种参与转录调控和细胞周期控制的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，这些过程与癌细胞增殖相关。因此，使用分子对接来探索合成化合物在CDK7 ATP结合口袋中的可能结合模式和相互作用。然而，对接预测提供的是结构假设而非直接的证据，因此需要实验验证。该研究进一步旨在关联光谱特征、配位行为、对接相互作用和生物响应，以便更好地理解金属配位对药理活性的影响。

当前研究已经确立了Schiff碱在金属配合物合成中的作用。从一级胺衍生出的Schiff碱配体与羰基化合物缩合，具有灵活的配位位点，有助于稳定金属配合物的合成[20]。为了研究各种吸电子基团和调节亲脂性的基团对合成基于三唑的Schiff碱金属配体的配位化学、生物活性和分子对接行为的影响，特别选择了NO?、Br和F取代基。三唑和Schiff碱与过渡金属的协同作用被证明可以产生比其配体具有更好生物活性的化合物。例如，有证据表明，向Schiff碱配体中添加金属离子可以增强其抗氧化能力，使其成为良好的自由基清除剂，从而具有抗氧化活性[21]。可以通过进行体外测试（如抗氧化、抗结核和抗癌测试）来评估金属配体的生物活性。根据Tyagi等人的研究[22]，几种金属配合物已被证明对引起结核病的病原菌Mycobacterium TB具有显著的疗效。此外，DPPH和ABTS测定用于测量配体的抗氧化活性，这衡量了它们抑制自由基的能力。本研究旨在确定三唑配位、金属离子身份和配位几何结构如何影响所得化合物的物理化学性质和广谱生物效果，最终目标是识别潜在的多功能治疗候选物，通过描述基于新型三唑的Schiff碱的金属配合物的化学合成，并通过综合的物理化学表征和补充的分子对接分析来证明这一点。通过在一致的实验条件下评估多个生物终点，本研究强调了金属身份和配位诱导的电子调节对生物响应的影响。结果提供了与化学-生物学界面处多功能金属基系统设计相关的化学依据。在本研究中，提出的配位几何结构是根据FT-IR、UV-Vis、磁化率、元素分析和配位化学计量数据的综合解释得出的。由于未获得适合SCXRD分析的单晶，所提出的几何结构应被视为暂时性的假设，而非确定的晶体结构。本研究的创新在于将配体设计、金属离子变化、取代基效应、全面生物评估和分子对接系统地整合在一个比较框架内。尽管之前已有报道基于三唑的Schiff碱金属配合物，但本研究提供了几个独特的和结合的特征，使其区别于之前的研究。因此，本研究侧重于确定配位模式，并根据补充的物理化学和光谱证据提出最合理的几何结构，同时认识到缺乏晶体学确认是结构分配的一个限制。综合的实验和计算研究为Co(II)、Ni(II)和Cu(II)配合物提供了宝贵的见解，并支持它们在药物无机化学中的进一步研究。

材料与方法：本研究使用了来自可靠供应商的分析级化学品和溶剂。Schiff碱配体是从1,3-二苯基-1H-吡唑-4-甲醛与4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑的化合物开始合成的。金属配合物是使用过渡金属盐形成的，包括四水合醋酸钴[Co(CH3COO)2·4H2O]、四水合醋酸镍[Ni(CH3COO)2·4H2O]和四水合醋酸铜[Cu(CH3COO)2·4H2O]。

结果与讨论：三唑前体与芳香醛缩合生成基于三唑的配体（L1–L3），然后与Co(II)、Ni(II)和Cu(II)金属离子反应形成C1–C9配合物。热分析、磁化率、IR、UV-Vis光谱和元素分析证实了通过偶氮甲基氮和三唑供体原子的配位，从而导致依赖于金属的几何结构。虽然Cu(II)配合物倾向于平面配置，但Co(II)和Ni(II)配合物...

结论：本研究证明，合成的基于三唑的Schiff碱配体及其Co(II)、Ni(II)和Cu(II)配合物具有可变的生物活性，包括对所研究癌细胞系的可测量体外细胞毒性。某些金属配合物表现出相对有利的抗癌反应，表明金属配位可以调节母体配体框架的生物性质。然而，观察到的抗癌活性通常...普拉蒂芭·C·达雷（Pratibha C. Dhale）是浦那（Pune）地区巴拉马蒂（Baramati）维迪亚·普拉蒂桑·卡玛尔纳扬·巴贾杰工程与技术学院（Vidya Pratishthans Kamalnayan Bajaj Institute of Engineering and Technology）普通科学系（化学专业）的博士研究生。她拥有蓬亚什洛克·阿希利亚德维·霍尔卡尔索拉普尔大学（Punyashlok Ahilyadevi Holkar Solapur University）颁发的化学博士学位。她的研究兴趣涵盖可持续绿色化学、配位化学、药物化学以及先进材料领域，特别侧重于这些领域的合成、表征及其生物应用。

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维迪亚·普拉蒂桑·卡玛尔纳扬·巴贾杰工程与技术学院，巴拉马蒂，413133，马哈拉施特拉邦（MS），印度