《International Journal of Biological Macromolecules》：Rhein functionalized cationic guar gum- bovine serum albumin hydrogel dressing with pH-responsive delivery for wound healing and pH monitoring
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``•开发了一种诊断-治疗一体化的水凝胶（Rhe@CG-BSA），使用了对pH响应性的白蛋白（BSA）和鞣花单宁（Rhe）。•Rhe@CG-BSA表现出组织粘附性、可注射性和自愈合特性。•Rhe@CG-BSA在酸性环境中能快速释放鞣花单宁，具有抗菌和抗氧化作用。•Rhe@CG-B
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开发了一种诊断-治疗一体化的水凝胶（Rhe@CG-BSA），使用了对pH响应性的白蛋白（BSA）和鞣花单宁（Rhe）。
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Rhe@CG-BSA表现出组织粘附性、可注射性和自愈合特性。
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Rhe@CG-BSA在酸性环境中能快速释放鞣花单宁，具有抗菌和抗氧化作用。
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Rhe@CG-BSA能够监测伤口的pH值，并加速金黄色葡萄球菌（S. aureus）感染伤口的愈合过程。
引言
感染性伤口很难愈合，主要是由于反复感染、持续的炎症以及高反应性的氧气微环境[1], [2]。水凝胶由于其高生物相容性和类似细胞外基质的微结构，可以吸收伤口渗出物并作为抵御细菌感染的屏障，因此是理想的伤口敷料候选材料[3], [4], [5]。伤口感染和愈合与局部pH值密切相关，监测pH值的变化可以指导及时的治疗干预[6], [7]。然而，现有的诊断-治疗水凝胶通常需要分别加入传感和治疗成分，这导致组成复杂、制备繁琐并且可能存在毒性问题。基于单一多功能生物活性分子开发一个集成系统，使其同时具备治疗和传感功能，为克服这些限制提供了有前景的解决方案。
阳离子瓜尔胶（CG）是一种多糖衍生物，具有良好的降解性、水溶性和生物相容性[8]。其凝胶化机制主要通过氢键、硼酯键或静电相互作用实现非共价交联[9]。氢键介导的交联往往需要较长的处理时间或预凝胶pH值的调整，而基于硼酯的系统则需要外源性交联剂或聚合物修饰，这会增加毒性风险[10]。相比之下，静电相互作用驱动的凝胶化过程速度更快且条件温和。牛血清白蛋白（BSA）的等电点约为4.7，在碱性条件下带负电荷[11], [12]。负电荷的BSA与正电荷的CG之间的静电吸引作用使得CG-BSA水凝胶能够通过非共价交联形成。此外，BSA的pH依赖性电荷变化使其在水凝胶中的膨胀行为可以在不同pH值下调节，从而实现活性物质的pH响应性释放。
早期检测伤口感染或愈合状态对于及时治疗至关重要[13], [14]。伤口pH值是这一过程的一个可靠指标：健康皮肤维持酸性微环境（pH 4–6），而感染或损伤会使pH值变为碱性（pH 7–8）[15]。这种pH敏感性促使人们基于显色染料[16], [17], [18]、荧光量子点[19], [20]和光纤传感器[15], [22]开发了多种pH监测系统。然而，目前的多功能水凝胶系统通常分别包含pH传感（例如溴百里酚蓝、酚红或碳量子点）和治疗功能（例如抗生素、光热剂或抗炎药物）的成分，这不仅增加了配方和制造的复杂性，还可能带来毒性风险。因此，对于集成式伤口敷料来说，能够同时实现伤口pH监测和治疗干预的单一活性物质是非常理想的。
多酚是一类含有苯环和多个酚羟基的化合物，具有出色的抗氧化、抗菌、抗炎和免疫调节作用[23], [24], [25]。它们的儿茶酚基团可以通过非共价或共价相互作用与水凝胶基质结合[26]。研究表明，植物酚酸（如单宁酸、没食子酸、咖啡酸、原儿茶醛、石榴多酚和白藜芦醇）可以为水凝胶赋予抗菌、抗氧化和抗炎性能[27], [28], [29], [30]。鞣花单宁（Rhe）是从 Rheum 中提取的多酚化合物，具有优异的抗菌、抗氧化和抗炎活性[31]。值得注意的是，coal α-酸性紫（alizarin）是一种结构类似物，可用作pH指示剂：其在pH < 6时呈黄色（质子化），pH > 8时呈红色（去质子化），颜色变化是由于解离状态下的分子内电荷转移[32]。鉴于Rhe含有与alizarin相似的邻位酚羟基，我们假设Rhe也可能在中性到碱性环境中表现出pH依赖性的颜色变化，从而实现可视化的pH监测。然而，这一假设很少被研究，Rhe如何监测伤口pH的机制尚不清楚。
如上所述，现有的诊断和治疗一体化水凝胶都由不同的成分组成，用于伤口处理和监测，导致成分复杂、制备过程繁琐且可能存在毒性问题。此外，关于Rhe如何监测伤口pH的机制仍不明确。为了解决这些问题，本研究提出通过使用单一成分Rhe改性CG-BSA复合水凝胶来制备pH敏感的Rhe@CG-BSA水凝胶。这种改性旨在赋予水凝胶抗菌、抗炎和抗氧化性能，同时便于可视化监测伤口pH值，从而促进感染伤口的愈合和管理。该项目示意图见图1。首先将CG粉末加入BSA溶液中形成CG-BSA溶液，然后在搅拌过程中加入Rhe溶液以制备pH敏感的Rhe@CG-BSA水凝胶。对水凝胶的交联机制、流变性质、多孔结构、抗菌性能和生物相容性进行了系统的表征和深入分析。通过体外和体内实验，特别研究了Rhe在水凝胶中的pH监测功能和缓释动力学行为。因此，本研究提出了一种新的伤口监测和按需治疗的反馈驱动方法。
章节片段
试剂
牛血清白蛋白（BSA, 96%）、NaOH（96%）、2,2′-Azinobis(3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic acid ammonium complex）（ABTS, 98%）和鞣花单宁（Rhe, 96%）均购自Macklin。阳离子瓜尔胶（CG）（Mw: 1.6 × 105?g/mol，取代度：24.5%）购自Usolf。
CG-BSA和Rhe@CG-BSA水凝胶的制备
为了制备100?mg/mL的BSA溶液，将8?g的BSA溶解在80?mL的去离子水中。然后将该储备溶液用去离子水稀释至最终体积20?mL，以获得不同浓度的BSA溶液
Rhe@CG-BSA水凝胶的制备和表征
从临床安全的角度出发，CG-BSA水凝胶基质是利用BSA的pH依赖性ζ电位变化制备的。如图2(A)所示，通过将CG粉末溶解在不同浓度的BSA溶液中，可以快速形成一系列CG-BSA水凝胶。BSA的等电点约为4.7至4.9，表明它在中性或碱性环境中呈负电性[12]。最初，BSA的ζ电位
局限性和未来展望
本研究存在一些局限性。我们没有系统评估单个伤口成分（例如血液、蛋白质、细菌）对颜色传感的干扰。尽管体内pH探针的比较证实了该系统在实际伤口条件下的可靠性，但系统的体外干扰测试对于临床应用仍然很宝贵。未来的工作将涉及单一干扰物及其组合的干扰实验
结论
本研究开发了一种pH响应性的Rhe@CG-BSA水凝胶敷料，用于集成化的可视化pH监测和感染伤口治疗。CG-BSA基质提供了机械支撑、组织粘附性和自愈合能力以及pH响应性的膨胀行为，而鞣花单宁（Rhe）作为单一的多功能生物活性成分，实现了颜色pH指示、抗菌活性和抗氧化活性。该设计基于pH依赖性
CRediT作者贡献声明
王岩：方法学研究、数据分析。王邓：调查研究、数据分析。张嘉伟：方法学研究、数据分析。于芳正：验证工作、监督指导。王晨：监督指导、方法学研究。何家乐：数据分析。赵峥：项目管理、方法学研究、资金申请。刘一超：可视化结果、验证工作、监督指导。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
本研究得到了海南省三亚崖州湾科技创新联合项目（编号：ZDYF2025GXJS141）、武汉都市圈协同技术创新项目（编号：2025070604020039以及华中科技大学麻醉与复苏重点实验室（教育部）的研究资助（编号：2025MZFS003）的支持。
王岩|王邓|张嘉伟|于芳正|袁阳|王晨|何家乐|赵峥|刘一超
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