基于连续流微尺度器件的镧功能化PVA/壳聚糖水凝胶过程强化磷酸盐捕获

《Chemical Engineering and Processing - Process Intensification》：Process-Intensified Phosphate Capture Using Lanthanum-Functionalized PVA/Chitosan Hydrogel in a Continuous-Flow Microscale-based Device

　　

摘要

管理慢性肾脏病（CKD）和肿瘤溶解综合征（TLS）中的高磷血症仍然是一项挑战，因为快速透析清除与缓慢的细胞内磷酸盐动员之间存在动力学不匹配。本研究呈现了一种用于磷酸盐捕获的镧掺杂聚乙烯醇/壳聚糖（PVA/CS 315-La）水凝胶薄膜在微尺度连续流器件中的制备、表征和计算优化。含镧纳米颗粒将水凝胶从各向同性海绵转变为致密、取向的纤维状结构，且呈剂量依赖性。表征表明镧被包埋在网络中而未破坏其结构。在动态体外流动条件下，镧功能化水凝胶（PVA/CS 315-La5）实现了42.9%的磷酸盐去除率（从1.47降至0.84 ± 0.12 mM）。响应面方法（RSM）绘制了流速、活性位点密度（Sads）和凝胶内扩散系数（Di,gel）对磷酸盐耗尽时间的耦合效应。经验证的二次模型（R2 = 0.9957）确定6.05 mL/min流速和962.6 mol/m3的Sads为36小时耗尽的数学最优配置；然而，长期敏感性分析发现，在相同流速下，Sads ≈ 150–200 mol/m3的较窄实践窗口更有利于实现渐进、单调的清除曲线，避免了高负载时观察到的早期准爆发式提取现象。这些发现建立了一个将吸附剂化学、器件水动力学和计算优化联系起来的整合框架，用于设计连续吸附剂基磷酸盐捕获器件。

引言

微型化和连续流工艺通过缩短扩散距离、增加表面积与体积比以及精确控制停留时间，增强了从复杂流体中选择性提取离子的能力。微流控吸附器件体现了这一方法，将反应介质封装在平行微通道阵列中的薄膜结构中，在增强传质的同时保持适合第一性原理建模的层流状态。虽然这些器件已被研究用于重金属去除和催化转化，但其在生物医学磷酸盐捕获中的应用——其中动力学曲线和最终平衡浓度均具有临床重要性——仍然几乎未被探索。

一种具有吸引力的临床捕获目标是高磷血症。在肿瘤溶解综合征（TLS）中，细胞毒性治疗引发细胞内磷酸盐突然释放，引起严重高磷血症、低钙血症和钙-磷酸盐沉积。大多数难治性病例除了水化和口服结合剂外还需要体外清除[1,2]。在晚期慢性肾脏病（CKD）中，持续的磷酸盐潴留加速血管钙化并增加心血管发病率和死亡率[3]，强调了更严格磷酸盐控制的必要性[4]。

这些动力学约束使磷酸盐管理成为过程强化应用的诱人案例。传统间歇性血液透析与磷的动力学匹配不佳：典型的4小时治疗在每周三次方案下每周去除约1.8至3.6克磷，这相对于饮食吸收的4.5–5.0克/周而言可能是不够的速率[5]，因此常规需要辅助磷酸盐结合剂[6]。即使优化了透析器性能，增加去除量通常也需要更长的治疗时间，而非仅靠传质增益即可实现[7]。这些局限性激发了对紧凑型吸附剂辅助平台的需求，以便在急性（TLS）和慢性（CKD）情况下提供更连续的磷酸盐捕获，理想情况下可在床旁使用或在日常活动中佩戴。新兴技术如连续磷酸盐捕获器件旨在解决这些不足，但在吸附剂容量和水需求方面仍存在挑战[[8],[9],[10]]。关键瓶颈是开发一种在连续流条件下能选择性捕获磷酸盐的紧凑型高容量材料。一种微尺度吸附剂基器件（iCore）可以补充现有透析，提供连续的磷酸盐调节，既可以作为治疗期间的辅助手段，也可以作为独立模块使用。

为此，水凝胶因其高持水性、可调扩散通道和易于整合功能性填料，成为有吸引力的吸附剂薄膜材料[11]。壳聚糖（CS）是一种含有氨基和羟基的生物高分子，对阴离子和金属离子具有内在亲和力，但单独使用时存在酸性不稳定和强度有限的问题[12]。与聚乙烯醇（PVA）混合可产生物理/化学交联的PVA/CS网络，具有增强的稳健性、水稳定性以及可加工为适合微型化模块的薄膜或珠粒的能力[13,14]。

为选择性靶向磷酸盐，含镧吸附剂相是一个有吸引力的选择。La(III)通过配体交换和内层表面络合结合磷酸盐，在高负载下进展为不溶性磷酸镧的表面沉淀；在含碳酸盐的镧相中，该过程通过在颗粒表面原位用磷酸盐取代碳酸盐来进行[15]。据报道镧基吸附剂的平衡容量约为60–170 mg P g?1，具体取决于载体和所用的镧相[[15],[16],[17]]，同时对碳酸盐、硝酸盐、氯化物和硫酸盐保持选择性，并在反复循环中表现出可再生性[[16],[17],[18],[19]]。特别是碳酸镧因其化学稳定性和低毒性而受到青睐，尽管运行过程中La3?的释放仍是一个已知的关注点，通常通过将镧固定于支撑基质中来解决[20]。临床上，镧盐是已建立的口服结合剂，在透析人群中有支持性安全数据，与铝基或钙基替代品相比，使镧基活性物质在如iCore的磷酸盐清除模块中具有吸引力[21,22]。

为选择性靶向磷酸盐，含镧吸附剂相是一个有吸引力的选择。La(III)形成极不溶性的镧-磷酸盐表面沉淀物，即使在竞争阴离子存在下仍赋予强亲和力和选择性，且在多种镧基吸附剂中已证实可再生性[[17],[18],[19]]。临床上，镧盐是已建立的口服结合剂，在透析人群中有支持性安全数据，与铝基或钙基替代品相比，使镧基活性物质在如iCore的磷酸盐清除模块中具有吸引力[21,22]。

在本研究中，我们呈现了一种过程强化的磷酸盐捕获器件，其中镧功能化PVA-壳聚糖水凝胶吸附层在平行微通道阵列中于连续流条件下运行。本研究整合了：（i）含镧PVA/CS水凝胶的制备和物理表征；（ii）微通道几何结构中流均匀性的CFD验证；以及（iii）基于响应面方法的参数优化，绘制了流速、活性位点密度和凝胶内扩散系数对磷酸盐耗尽动力学的耦合效应。这种材料-工程整合方法解决了吸附剂基过程强化中的一个关键空白：缺乏将吸附剂特性与器件级性能在经验证的吸附-扩散建模的真实连续流条件下联系起来的系统性计算框架。本研究为紧凑型连续磷酸盐捕获器件提供了材料和工程基础。这里确立的设计原则——将吸附剂水凝胶化学与微尺度流优化相结合——旨在为未来可穿戴治疗平台的发展提供信息。

方法片段

计算模型

计算模型在COMSOL Multiphysics 6.2版本中模拟。系统边界被划分为微尺度平台的两个域：流体流动通道和水凝胶层。微通道部分包含反应物（磷酸盐）的对流和扩散传质，而在水凝胶层域中发生磷酸盐的吸附，不存在对流动量传递。系统可如图1所示以图形表示。

化学品

超低温分子量壳聚糖购自Glenthem Life Sciences（英国）。聚乙烯醇（99%水解）、磷酸一钠（无水，≥98%）和硝酸镧六水合物购自Sigma-Aldrich（美国）。

含镧纳米颗粒的制备

含镧纳米颗粒通过共沉淀法合成。在剧烈磁力搅拌（400 rpm）下，将5 M氢氧化钠溶液逐滴（~2 mL/min）加入0.5 M硝酸镧溶液中。添加过程继续进行……

水凝胶层的表面形貌

采用扫描电子显微镜（SEM）评估从原始聚合物前驱体到复合水凝胶的形态变化（图3）。纯壳聚糖基质（图3(a)和图3(b)）显示出高度互连的宏多孔蜂窝结构。虽然这种广泛的孔隙率增加了表面积，但在连续流体流动下的结构脆弱性使其成为不适合的支架，因为它可能导致基质显著降解和物质浸出……

结论

本研究通过微尺度连续流器件证明了磷酸盐捕获的过程强化，该器件将镧功能化PVA/壳聚糖水凝胶（PVA/CS 315-La）吸附剂集成在平行微通道阵列中。强化器件结构产生了三个主要工程优势。首先，形态学（SEM）和晶体学（XRD）表征确认了PVA/CS 315基质的可控致密化将镧物理包埋在致密的CRediT作者贡献声明

Jaturavit Pantakitcharoenkul：概念化、方法学、调查、形式分析、写作–原稿、写作–审阅与编辑、项目管理。资金获取。
Kanisorn Chompumuangchuen：调查、数据整理、形式分析。
Parichart Naruphontjirakul：写作–审阅与编辑、监督。
Matthew Coblyn：资源、写作–审阅与编辑、监督。
Goran Jovanovic：资源、概念化、写作–审阅与编辑、监督。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响本论文所报告的工作。

资助

本研究由MU-KMUTT生物医学工程与生物材料联盟 grants 资助，2024年。（泰国玛希隆大学）

数据可用性

支持本研究结果的数据可从通讯作者处按合理请求获取。

生成式AI和AI辅助技术在写作过程中的声明

在准备本工作期间，作者使用了Claude（Anthropic）进行校对和改善语言清晰度。使用该工具后，作者审阅和编辑了内容，并对已发表文章的内容承担全部责任。

资助

本研究由MU-KMUTT生物医学工程与生物材料联盟 grants 资助，2024年（泰国玛希隆大学）。
通讯作者，代表所有作者：Jaturavit Pantakitcharoenkul

CRediT作者贡献声明

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Kanisorn Chompumuangchuen：调查、形式分析、数据整理。
Parichart Naruphontjirakul：写作–审阅与编辑、监督。
Matthew Coblyn：写作–审阅与编辑、监督、资源。
Goran Jovanovic：写作–审阅与编辑、监督、资源、概念化。

作者地址：
Jaturavit Pantakitcharoenkul | Kanisorn Chompumuangchuen | Parichart Naruphontjirakul | Matthew Coblyn | Goran Jovanovic
研究中心与创新生物医学信息学中心，玛希隆大学医学技术学院，泰国纳空帕侬