综述：慢性肝病与肝细胞癌中NAD+代谢的调控

《Trends Open》：Regulation of NAD+ metabolism in chronic liver diseases and hepatocellular carcinoma

　　

慢性肝病（CLD）与肝细胞癌（HCC）每年导致约200万人死亡，其中HCC占这些死亡病例的近50%。肝脏是合成NAD+的主要代谢枢纽，NAD+是细胞代谢和氧化还原调节所必需的关键辅因子，通过犬尿氨酸途径、Preiss–Handler途径和补救途径合成。新兴证据表明，在慢性炎症和肿瘤相关环境中，NAD+代谢存在情境依赖性失调，并与免疫抑制和肿瘤代谢重编程相关。本综述总结了CLD和HCC中报道的NAD+代谢失调情况，强调了疾病特异性扰动及其与HCC病理生理学的相关性。本文讨论了靶向NAD+生物合成酶或调节HCC中NAD+可用性的潜在治疗意义，强调了基于生物标志物指导的患者分层需求。

NAD⁺代谢为何在慢性肝病和肝细胞癌中具有重要意义

肝细胞癌（HCC）最常在慢性肝病（CLD）背景下发生，持续的肝损伤和炎症可能进展为肝硬化，随后发生恶性转化。由此产生的慢性状态在HCC发展中起核心作用，并形成以氧化应激、免疫失调和代谢重编程为特征的肝脏环境。这些过程重塑肝脏稳态并影响关键代谢途径，提示HCC中观察到的代谢改变可能也存在于HCC通常起源的CLD状态中。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）是细胞能量代谢、氧化还原稳态和DNA修复的重要辅因子，肝脏通过犬尿氨酸（KYN）、Preiss–Handler和补救途径成为其产生的主要部位。

从CLD到HCC：发病机制与代谢背景

CLD包括一系列以持续肝损伤和炎症为特征的疾病，主要病因包括慢性乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染、酒精相关性肝病（ALD）以及代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）及其进展形式代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。CLD可从早期炎症或脂肪变性进展为纤维化和肝硬化。肝硬化代表晚期疾病，显著增加HCC风险。

从CLD到HCC的进展是发生在慢性炎症环境中的多步骤过程，由持续肝损伤、再生性增生和基因组改变累积驱动。关键失调途径包括Wnt/β-catenin信号通路激活、转化生长因子-β（TGF-β）信号传导以及受体酪氨酸激酶介导的途径，这些通路汇聚于MAPK、PI3K–AKT、NF-κB和JAK–STAT等下游信号级联。这些炎症和致癌过程伴随代谢重编程，包括脂质和氨基酸代谢改变，能量代谢和合成代谢均关键依赖于NAD⁺。

NAD⁺的生物合成及在炎症和癌症中的失调

NAD⁺的细胞功能

NAD⁺及其还原形式NADH是细胞代谢的关键调节因子，将能量产生、线粒体功能和DNA修复联系起来。NAD⁺在糖酵解和三羧酸（TCA）循环中接受电子生成NADH，NADH将还原当量转移至线粒体电子传递链以支持氧化磷酸化和三磷酸腺苷（ATP）产生。NAD⁺还通过调节活性氧（ROS）水平、线粒体自噬和应激反应途径支持线粒体稳态。此外，NAD⁺作为关键酶类的辅底物：向参与DNA修复的聚ADP核糖聚合酶（PARPs）提供ADP-核糖，作为CD38介导的环状ADP-核糖产生的底物，并被去乙酰化反应中的去乙酰化酶（SIRTs）消耗。

NAD⁺的生物合成

NAD⁺通过三条主要生物合成途径产生：从膳食色氨酸（TRP）经犬尿氨酸途径（KP）从头合成；通过Preiss–Handler途径从烟酸（NA；维生素B3）合成；以及补救途径，循环利用烟酰胺（NAM）、烟酰胺核糖苷（NR）、NA和烟酰胺单核苷酸（NMN）等前体。

超过95%的游离TRP经KP分解代谢，主要发生在肝脏。TRP氧化为N-甲酰犬尿氨酸是限速步骤，由三种结构不同的酶催化：组成性表达于肝脏的色氨酸2,3-双加氧酶（TDO2）和两种吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO1和IDO2）亚型。犬尿氨酸（KYN）随后经多个酶促步骤代谢，汇聚于2-氨基-3-羧基粘康酸半醛（ACMS）这一关键代谢分支点。ACMS将通量导向喹啉酸（QUIN）或吡啶甲酸（PIC）。尽管KP和Preiss–Handler途径的从头NAD⁺合成对总NAD⁺水平有贡献，但细胞NAD⁺库主要通过补救途径补充。NAM被烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）转化为NMN，NMN随后被NMNATs转化为NAD⁺。三条途径的关键酶在肝脏中均高表达，凸显肝脏在维持肝和全身NAD⁺稳态中的核心作用。

NAD⁺代谢失调在炎症和癌症中的作用

在快速增殖的癌细胞中，代谢和DNA修复需求增加驱动NAD⁺消耗和周转增加，形成对稳健NAD⁺生物合成的依赖。NAD⁺生物合成酶（特别是NAMPT和NAPRT）的上调可增强细胞内NAD⁺水平，支持恶性细胞的代谢需求、氧化还原平衡和持续增殖。三条NAD⁺生物合成途径中，KP在炎症和癌症中备受关注，因为关键酶特别是IDO1可被促炎信号和细胞应激诱导。

各CLD中的NAD⁺代谢失调

乙型和丙型病毒性肝炎

在慢性病毒性肝炎中，IDO1发挥双重作用：在急性或早期感染阶段促进病毒清除，而在感染持续时导致免疫耐受和慢性肝损伤。慢性HCV患者中IDO1表达高于健康对照，并与肝脏炎症和肝硬化相关。HCV还被证明可降解喹啉酸磷酸核糖转移酶（QPRT），从而抑制NAD⁺合成。HBV上调NAMPT以维持NAD⁺水平和病毒复制，而HCV降低NAD⁺/NADH比值，抑制SIRT1并改变葡萄糖代谢。CD38在HBV中上调并参与IFN介导的炎症。

脂肪性肝病

在脂肪性肝病中，肝NAD⁺代谢在疾病早期阶段似乎被重新布线以上调NAD⁺合成，但这种代偿反应可能随疾病进展至肝硬化而受损。MASH患者中NAD⁺水平升高，但MASH相关肝硬化患者中显著降低，提示早期阶段的代偿性NAD⁺生物合成上调。KYNA作为内源性配体，可通过激活MAPK和c-Jun-N-末端激酶途径增强脂肪代谢并抑制脂质生成转录因子，减少肝脏脂质积累。MASLD中NAMPT表达的数据复杂且具有情境依赖性。在ALD中，慢性酒精摄入通过增加NADH产生和降低NAD⁺/NADH比值破坏细胞氧化还原稳态，耗竭NAD⁺。补充NAM、NR等NAD⁺前体可恢复肝NAD⁺水平，减轻酒精诱导的线粒体损伤并增强肝再生。

肝硬化

在纤维化中，胆管结扎（BDL）诱导的纤维化肝脏中IDO1表达显著上调。在肝硬化中，血清IDO1水平与病变严重程度正相关。晚期肝硬化患者中IDO/TDO2活性升高，KYN、KYNA和QUIN水平增加，KP激活增强与全身炎症升高相关。在晚期CLD中，改变的KP通量可产生神经活性代谢物，可能导致肝性脑病（HE）。QUIN不仅是经QPRT合成NAD⁺的直接前体，也是强效神经毒素。然而，肝硬化中NAD⁺水平以及Preiss–Handler和补救途径的代谢活性尚未得到全面检测，这是明确NAD⁺失调是否促进肝硬化向HCC进展的关键空白。

肝细胞癌中NAD⁺代谢的失调

多项研究报道HCC中肿瘤浸润细胞高表达IDO1，与无复发生存改善相关。原癌基因肠道特异性同源盒（ISX）在HCC细胞中促进IDO1和TDO2表达，升高KYN、程序性死亡配体1（PD-L1）和CD86表达。ISX–IDO–KYN轴激活AhR，通过上调CD86和PD-L1表达增强免疫抑制活性。TDO2在HCC中的调控存在争议：部分研究报道其表达降低并与良好预后相关，而另四项研究报道TDO2过表达与侵袭性肿瘤特征和不良生存相关。KMO在HCC中的表达报道也存在矛盾。临床分析显示HCC标本中TRP水平升高但NAD⁺和NADP水平降低，伴随关键NAD⁺生物合成酶（NAPRT、NMNAT1和NAMPT）显著下调。致癌基因URI通过下调KP和NAD⁺生物合成酶耗竭NAD⁺并促进DNA损伤。慢性应激通过降低肝细胞儿茶酚胺/β2-肾上腺素能受体（ADRB2）信号传导减少QPRT表达，将KYN代谢从NAD⁺生成转向KYNA积累，损害CD8⁺T细胞效应功能。

靶向NAD⁺代谢的临床意义

针对IDO1抑制剂的临床研究有限。两项试验评估了IDO1抑制剂（epacadostat和BMS-986205）联合其他免疫疗法在HCC中的效果，结果显示安全性可控，但临床获益有限。可能原因包括：单独抑制IDO1可能不足以抑制KYN产生；部分IDO1抑制剂可能独立于IDO1阻断激活AhR；IDO1在HCC中具有情境依赖性作用。调节NAD⁺水平方面，NR补充可预防DNA损伤和肿瘤形成，抑制HCC细胞迁移和侵袭。NAMPT在HBV阳性HCC患者中高活性，抑制NAMPT可能是这些患者的治疗策略。HCC患者中NAD⁺生物合成特征高度异质，未来临床实施需要综合代谢谱分析以识别最可能受益的患者。

结论与未来展望

肝NAD⁺生物合成途径在CLD和HCC中广泛失调，但精确作用复杂且有时相互矛盾。NAD⁺生物合成失调不仅限于HCC，在病毒性肝炎、脂肪性肝病和肝硬化中已明显存在，提示这些代谢扰动可能在CLD向HCC进展的早期就已出现。是否存在NAD⁺代谢功能障碍的关键阈值促进疾病进展和肝癌发生仍属未知。未来需要对高风险个体进行纵向研究，并在健康、肝硬化和HCC组织间进行比较分析，以明确NAD⁺失调的时间动态及其对HCC发展的贡献。整合三条NAD⁺生物合成途径的图谱分析可能揭示协调的通量转变，阐明这些代谢途径与HCC中致癌信号网络之间的串扰，并确定靶向NAD⁺代谢的治疗策略是否对HCC患者可行。