《Annals of Neurosciences》：Decoding of Nocturnal Fasting and Health: Possible Role of Zeitgebers and Melatonin
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摘要
背景：在当今数字时代，研究表明禁食是体重减轻的重要生理干预措施，对身心健康及认知表现均产生有益影响。然而，迄今为止，关于夜间禁食的理论框架仍较少被提出，且尚未完全阐明。
总结：基于既往研究的观察，研究人员提出了一种基于假设的夜间禁食概念模型，以阐
摘要
背景：在当今数字时代，研究表明禁食是体重减轻的重要生理干预措施，对身心健康及认知表现均产生有益影响。然而，迄今为止，关于夜间禁食的理论框架仍较少被提出，且尚未完全阐明。
总结：基于既往研究的观察，研究人员提出了一种基于假设的夜间禁食概念模型，以阐明一个简单的心理生理学框架如何有助于理解维持健康稳态生活所涉及的神经生理学机制。此外，该模型将帮助营养学家、临床医生和研究人员将时间线索（Zeitgebers，即光-暗线索）与进餐时间结合起来，作为管理健康身体和大脑的重要动态工具。
关键信息：从该模型来看，时间线索（Zeitgebers）和进餐时间可能成为健康代谢特征的有价值的公共卫生工具。此外，它们还可作为预防慢性疾病的计时治疗（chronotherapeutic）干预手段。
引言
在当今数字时代，禁食是一种临床上可接受的生理干预措施，用于体重减轻以及2型糖尿病、心血管疾病和神经退行性疾病等非传染性疾病的管理。近期研究显示，间歇性禁食和夜间禁食对健康及疾病过程具有有益作用。然而，这些发现受到方法学局限性的制约，这可能影响了研究结果的有效性。尽管间歇性禁食和夜间禁食均支持体重减轻和代谢健康，但夜间禁食通常被认为更为优越，因为它与身体的昼夜节律保持一致。然而，关于夜间禁食的机制和最佳持续时间仍存在科学空白。基于上述不足，新出现的证据表明，进餐时间在健康代谢中起着关键作用。既往研究在区分限时进食与热量限制的效果方面存在局限性。
接下来是时间线索（Zeitgebers）的作用，它可能与禁食及其时间相关。时间线索（Zeitgebers）是调节昼夜节律的外部环境和社会线索，如光照和运动。目前关于时间线索（光-暗线索）与禁食的研究表明，食物时间是强大的昼夜节律同步器，但其精确的生理机制仍不明确。此外，目前对于实现最佳健康结局的限时进食和禁食窗口推荐尚无共识或证据。另一方面，褪黑素是松果体分泌的一种激素，负责调节睡眠-觉醒周期、血糖水平和认知功能，并具有抗氧化和抗炎特性。尽管褪黑素作为昼夜节律起搏器，其代谢和认知效应仍未得到充分探索。然而，褪黑素信号传导赋予葡萄糖代谢时间线索的能力仍知之甚少，基于此，已有多种机制被提出但尚未完全阐明。基于这一认识，研究人员提出了一种基于假设的夜间禁食概念模型，以说明一个简单的心理生理学框架如何帮助我们理解夜间禁食在维持健康稳态节律中的神经生理学。此外，该模型将帮助营养学家、临床医生和研究人员将时间线索（光-暗线索）与进餐时间或禁食相关联，作为管理健康身体和大脑的重要工具。因此，提出一个12小时生物禁食模型（晚上7点至早上7点）以维持稳态和神经生理节律具有重要意义。
夜间禁食的心理生理学假设模型
饮食在维持良好健康中发挥关键作用，少数临床试验已表征了褪黑素及其受体MTR-1/2对葡萄糖代谢时间组织和认知调节的影响，并伴有相应结果。然而，褪黑素信号传导赋予葡萄糖代谢时间线索的能力仍知之甚少。基于既往研究结果，已有多种机制被提出但尚未完全阐明。因此，研究人员提出了一个模型，以展示时间线索（Zeitgebers）及其对褪黑素分泌的影响如何帮助控制人体稳态，从而维持健康的代谢环境和良好的认知健康。
在本基于假设的概念模型中，考虑了两种时间线索（Zeitgebers），包括暗-光线索和12小时生物禁食时间（晚上7点至早上7点），如图1所示。从视交叉上核释放的夜间褪黑素通过受体介导的作用影响外周时钟器官，即胰腺、肝脏、脂肪组织和大脑。在胰腺中，褪黑素受体（MTRs）与多条平行信号通路偶联，以影响胰岛素的不同功能。在抑制胰岛素分泌方面，褪黑素通过Gi（抑制性）蛋白偶联的MT1B受体抑制环磷酸腺苷-蛋白激酶A-CREB通路；因此，它防止夜间禁食期间的低血糖，这是维持血糖水平的关键步骤。在肝细胞中，褪黑素对葡萄糖代谢具有争议性的昼夜节律效应。在此处，本机制聚焦于夜间褪黑素，因其与禁食对身体稳态和健康认知的关系。夜间褪黑素结合并激活其自身膜受体，特别是MTR-1。褪黑素与其受体结合激活下游信号通路，如PI3K/Akt通路（作为分子引物），通过转运GLUT-2转运体促进糖原合成。这使得肝脏将葡萄糖储存为糖原，从而有效增加其从血液中摄取葡萄糖。但夜间褪黑素因其对胰岛素的抑制作用，会损害深夜进食时身体对食物的反应。因此，褪黑素为身体提供了一个关键的“时间信号”，告知其在休息期间降低葡萄糖耐量。
在脂肪组织中，夜间褪黑素通过促进白色脂肪细胞转化为米色或“亮色”细胞来促进白色脂肪组织的“棕色化”，这些细胞代谢更加活跃，并燃烧脂肪以获取能量。此外，褪黑素似乎可刺激脂肪分解，即分解储存的甘油三酯为脂肪酸以产生能量，并可减少脂肪生成，即生成新脂肪的过程。这是通过增加丙酮酸脱氢酶激酶-4（PDK-4）酶的表达水平来促进代谢灵活性，进而抑制丙酮酸脱氢酶复合物（PDC）酶活性而实现的。PDC酶的抑制作用导致从葡萄糖利用向脂肪燃烧活动的代谢转变。这种从葡萄糖利用系统向游离脂肪酸利用的燃料来源转换，提供了一个关键链式反应，以增加脂肪氧化、改善胰岛素敏感性、支持昼夜节律并促进细胞修复。褪黑素对脂肪代谢的作用表明，它可能成为管理肥胖及相关疾病的治疗剂。这一关键反应将帮助我们理解维持身体稳态和体重的简单生理学。为证实这些机制，应采用严谨的方法进行临床试验。
在人类脑细胞中，夜间褪黑素对认知功能至关重要，可通过受体非依赖作用增强认知表现、记忆和神经保护。研究表明，低水平褪黑素与认知衰退和神经退行性疾病相关，而褪黑素补充剂可减轻缺陷并改善认知功能，特别是在存在认知损害的患者中。夜间褪黑素发挥其作用的机制包括对抗氧化应激和炎症（包括血管性痴呆）；通过增强突触可塑性，有助于学习和记忆功能；通过向身体的主时钟——视交叉上核发出信号来调节昼夜节律，褪黑素有助于重新同步昼夜节律；恢复与神经发生和多巴胺调节相关的基因表达，维持健康的睡眠-觉醒周期，这对于最佳认知功能至关重要，尤其是随着人们年龄增长或面临干扰睡眠的状况时。夜间褪黑素生理作用背后的机制是其独特的两亲性，这使其能够轻松快速地穿过血脑屏障，并通过保持大脑中的神经元完整性发挥其神经保护作用。此外，褪黑素还具有抗氧化特性。与在哺乳动物中发现的MT1和MT2受体不同，MT3褪黑素受体最近已在更广泛的动物物种中检测到。尽管“MT3”受体尚未在人类中发现，但它在中国仓鼠中表达。MT3褪黑素结合位点是一种酶，即醌还原酶2（QR2），而非膜受体，它有助于褪黑素的强效抗氧化和解毒活性。夜间褪黑素在黑暗期（凌晨2点至4点）达到峰值，与QR2酶相互作用以增强细胞抗氧化防御。虽然经典的MT1和MT2受体介导褪黑素对昼夜节律的作用，但MT3通过受体非依赖作用增强其抗氧化功能，特别是在褪黑素产生的夜间峰值期间。这一机制使褪黑素能够中和多种自由基，从而对抗氧化损伤产生更深刻的保护作用。
基于既往动物和有限的临床研究，当前的假设概念模型提出，环境时间线索与夜间褪黑素之间的相互作用同时影响代谢和认知健康。临床相关性在于深夜进食如何破坏生理过程，从而可能增加慢性疾病（如2型糖尿病、神经退行性疾病和心血管疾病）的风险。禁食不仅仅是缺乏食物，而是强化身体日常代谢节律的关键信号。食物摄入的时间作为同步代谢组织中昼夜节律钟的主要信号（时间线索），尽管存在其他生理挑战。
临床意义
理解当前假设模型所阐述的进餐时间、12小时夜间禁食期和夜间褪黑素之间的复杂关系，可能为计时治疗干预开辟新途径，以多种方式预防和管理慢性疾病。首先，将进食限制在12小时窗口和12小时禁食时间可能会重新调整昼夜节律的中枢和外周时钟。这种12小时禁食已显示出对体重管理、认知功能和改善心脏代谢健康的有益作用。其次，褪黑素释放的时间至关重要，因为它显示了对身体血糖控制的昼夜节律控制，并维持大脑神经元完整性，这可能有助于各种神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病，以及代谢紊乱，并可能改善睡眠和认知结局。因此，这些时间线索，即光-暗线索和夜间褪黑素，可用作管理认知和代谢健康的生理生物标志物。因此，需要大型多中心临床试验来验证所提出的假设模型，并确定最佳褪黑素剂量、禁食-进食周期以及基于昼夜节律治疗的长期结局。主要时间线索（光）与夜间褪黑素之间的相互作用可能代表一种改善代谢健康的有前景策略。
结论
从本模型来看，时间线索（Zeitgebers）和进餐时间可能成为健康代谢特征的有价值的公共卫生工具。此外，它们还可作为预防慢性疾病的计时治疗干预手段。
