综述：二甲双胍作用中被忽视的介质：GABA介导的二甲双胍神经精神与肝脏保护活性

《Annals of Neurosciences》：GABA as an Overlooked Mediator of Metformin Action: GABA-mediated Neuropsychiatric and Hepatoprotective Activities of Metformin

　　

背景：根据治疗指南，二甲双胍是2型糖尿病的一线药物。二甲双胍通过调节γ-氨基丁酸（GABA）信号通路所介导的神经精神与肝脏保护活性，近期已引起研究人员的关注。 摘要：本叙述性综述旨在汇整关于二甲双胍GABA介导效应在多种疾病中的最新原始研究数据。研究人员使用相关检索词从多个电子数据库检索原始文章。根据对焦虑症啮齿动物模型进行的动物研究，二甲双胍可增加海马体及内侧前额叶皮层中AMP活化蛋白激酶的胞内水平及GABA能神经传递，从而产生抗焦虑效应。类似地，二甲双胍可提高糖尿病癫痫大鼠海马体中的GABA水平并降低谷氨酸水平。该作用与神经炎症和凋亡的减少以及认知功能和癫痫发作结局的改善相关。此外，一项针对脆性X综合征患者开展的开放标签临床试验表明，二甲双胍可能是一种有效的治疗方法，且其机制可能涉及改善皮层GABA介导的抑制。此外，除中枢神经系统的神经精神作用外，二甲双胍在小鼠肝缺血/再灌注损伤模型中减少了铁死亡，其中GABA被确定为参与肝脏保护作用的关键微生物源性代谢物。 关键信息：动物和人体研究表明，GABA能信号通路参与二甲双胍的神经精神与肝脏保护活性。然而，现有文献仍较为零散，且主要基于动物研究，提示需要进行更详尽的机制研究及人体研究。

引言

传统上，药用植物山羊豆（Galega officinalis）在欧洲被用于治疗糖尿病症状，这促使具有降血糖活性的生物活性化合物胍的分离。20世纪20年代，包括二甲双胍在内的胍衍生物被合成。二甲双胍于1957年在法国、1958年在英国作为糖尿病药物引入。尽管最初被更强效但毒性更大的双胍类药物（如苯乙双胍，该药因乳酸酸中毒于20世纪70年代末被撤市）所掩盖，二甲双胍因其独特的获益而幸免并逐渐获得认可，这些获益包括改善胰岛素抵抗且不增加体重或低血糖风险。1998年的英国前瞻性糖尿病研究证明了二甲双胍的心血管获益，巩固了其作为2型糖尿病首选一线治疗的地位。

二甲双胍正被重新定位并研究用于2型糖尿病以外的多种疾病，包括癌症预防和辅助治疗、多囊卵巢综合征、体重管理、心血管疾病和1型糖尿病辅助治疗、衰老、认知障碍和阿尔茨海默病、肾脏疾病、传染病（如结核病）以及炎症和免疫相关疾病（包括COVID-19）。

如今，由于有充分的临床试验证据证明其获益，二甲双胍被用作治疗2型糖尿病的一线药物。令人惊讶的是，其治疗作用背后的机制是复杂的，且至今仍未完全阐明。既往文献表明二甲双胍抑制肝脏葡萄糖生成。然而，越来越多的证据指向其他可能也具有重要作用的靶点，包括胃肠道、肠道微生物群落和组织驻留免疫细胞。

胰岛β细胞与胰岛素一同产生并释放γ-氨基丁酸（GABA）。GABA通过A型GABA受体使α细胞超极化，从而抑制胰高血糖素分泌。近期研究报道，胰岛β细胞也表达A型GABA受体，且这些受体的激活会增加胰岛素释放。此外，GABA与胰岛素协同，通过激活PI3-K/Akt通路增强β细胞的增殖和存活。值得注意的是，在小鼠模型中，GABA可促进β细胞再生并逆转糖尿病。此外，GABA抑制全身性炎症和细胞因子产生，因此GABA在调节胰岛细胞功能、血糖稳态及糖尿病管理中的自身免疫方面具有前景广阔的治疗效果。

鉴于GABA在葡萄糖代谢中的潜在作用，二甲双胍对胰腺GABA信号传导的影响以及GABA在二甲双胍抗糖尿病活性中的作用是一个新兴的关注领域。虽然关于GABA在二甲双胍抗糖尿病效应中作用的直接研究有限，但动物和人体研究表明，GABA信号传导的改变参与二甲双胍的神经及肝脏保护作用。因此，本叙述性综述旨在总结GABA在二甲双胍药理学中作用的证据。

方法

总体而言，本文旨在对GABA在二甲双胍药理学中的潜在作用进行叙述性综述。评估了来自原始体外、动物和临床研究关于GABA信号传导与二甲双胍作用之间双向关系的证据。鉴于该主题领域的性质，此文献检索显然不能被视为系统性综述。检索在PubMed、Scopus和ScienceDirect等电子数据库上采用了多种检索策略，检索中使用了MeSH词、关键词和标题词。检索使用的术语如下：[二甲双胍或口服抗糖尿病药或口服降糖药] AND [γ-氨基丁酸或GABA]；[二甲双胍或口服抗糖尿病药或口服降糖药] AND [认知功能或癫痫发作或癫痫或焦虑或脆性X综合征或肝损伤或肝脏疾病]。对已识别文章的参考文献列表进行了审查。检索限于以英文发表的文章。考虑了具有关键发现的文章，并在叙述性综述中总结了其结论。

结果

体内和体外研究表明，GABA信号通路参与二甲双胍的治疗作用，特别是在焦虑、糖尿病/癫痫发作诱导的认知障碍、脆性X综合征和肝损伤中。

讨论

AMPK-FoxO3a-GABARAP-GABA信号介导的抗焦虑活性

根据Fan等人的研究，二甲双胍可减轻大鼠的焦虑。研究人员表明，二甲双胍有效减少了焦虑样行为，且不产生耐受性，这是苯二氮卓类药物等传统抗焦虑药的常见局限。通过激活AMPK-FoxO3a-GABARAP信号通路（该通路促进GABA_A受体向大鼠海马细胞神经元膜的转运），二甲双胍在机制上增加了GABA_A受体的表面表达并改善了抑制性突触传递。

Zhang等人也报道了二甲双胍的GABA介导抗焦虑效应。该研究发现，焦虑会降低内侧前额叶皮层（mPFC）中抑制性GABA能神经元的AMPK活性，导致小鼠mPFC锥体神经元收到的抑制性GABA能输入减少。研究表明，二甲双胍特异性激活小鼠mPFC抑制性GABA能神经元中的AMPK。AMPK水平升高导致GABA能神经传递增加，从而产生显著的抗焦虑效应。此外，小鼠mPFC GABA能神经元中AMPK的基因缺失导致了焦虑样行为，并显著消除了二甲双胍的抗焦虑效应，证明了AMPK在与焦虑相关的GABA能系统中的独特作用。根据这些结果，二甲双胍和其他AMPK激活剂可能是治疗焦虑症的有效方法。然而，该研究未解释AMPK增加GABA能神经传递的机制。

GABA能神经传递减少参与精神疾病的病理生理过程，如重度抑郁障碍、双相情感障碍和精神分裂症，提示二甲双胍通过调节大脑中的GABA能信号传导，可能对这些精神疾病具有新的治疗用途。

二甲双胍在糖尿病癫痫大鼠中的GABA介导神经保护和认知益处

在糖尿病癫痫大鼠中，根据Mohamed等人的一项动物研究，二甲双胍主要恢复GABA水平，从而赋予神经保护和认知益处。根据这项研究，二甲双胍治疗显著补充了因高血糖和癫痫发作而紊乱的海马GABA水平。加上谷氨酸兴奋毒性的降低，这种GABA恢复（谷氨酸/GABA平衡的恢复）有助于增强空间记忆功能并减轻癫痫发作强度。二甲双胍还降低了海马IGF-1水平，导致凋亡标志物（NF-κB和caspase-3）减少，神经炎症（IL-1β和TNF-α）降低。然而，Chen等人一项研究表明，作为神经保护机制，二甲双胍通过增加健康小鼠海马CA1锥体神经元的谷氨酸能而非GABA能传递来增强兴奋性突触传递。这种不一致可能归因于实验模型（糖尿病癫痫大鼠与健康小鼠）和分析重点（神经炎症和神经递质结局与突触生理学）的差异。

脆性X综合征中γ-氨基丁酸介导的皮层脊髓抑制

一项使用经颅磁刺激（TMS）的开放标签人体研究表明，二甲双胍增强了GABA_A和GABA_B介导的皮层抑制，这是FXS病理生理学中的一个基本缺陷。

在FXS动物模型中的实验研究表明，二甲双胍是治疗FXS的有效方法，因为它可以改善小鼠和果蝇模型中FXS的认知和行为表型。FXS患者和Fmr1基因敲除（KO）小鼠的大脑中，mTORC1和细胞外信号调节激酶（ERK）通路被过度激活。小鼠前额叶皮层和海马中磷酸化丝裂原活化蛋白激酶、ERK和EIF4E水平降低，以及基质金属蛋白酶9（MMP-9）总水平降低，表明二甲双胍抑制ERK和mTOR信号传导。

使用TMS的开放标签人体研究表明，二甲双胍增强了GABA_A-和GABA_B-介导的皮层抑制，这是FXS病理生理学中的一个基本缺陷。一项使用配对脉冲TMS的研究报告称，与健康对照相比，FXS个体表现出GABA_A介导的抑制减少，这可能是FXS患者皮层过度兴奋的潜在机制。

需要进一步的机制研究来确定二甲双胍对突触信号传导（ERK/mTOR）和GABA能抑制的影响是相互加强还是依赖于情境，特别是在不同物种和FXS阶段。

肠道菌群来源的γ-氨基丁酸介导的肝脏保护活性

根据Wang等人的一项研究，通过改变肠道菌群，特别是增加产生GABA的细菌数量，二甲双胍可显著减轻小鼠的肝缺血/再灌注损伤（HIRI）。该研究表明，将二甲双胍处理的粪菌移植至未治疗的小鼠具有肝脏保护活性，而用抗菌药物根除肠道细菌则消除了二甲双胍的肝脏保护活性。与该研究一致，研究表明GABA在肝损伤动物模型中具有肝脏保护活性。在小鼠中，GABA治疗通过GABA介导的STAT3信号传导预防严重急性肝损伤，并在生长育肥猪中减少TLR4/NF-κB信号传导。

在GLUTag细胞系（肠道L细胞模型）中的一项体外研究表明，肠道L细胞表达GABA_A、GABA_C和甘氨酸受体，该研究提出GABA和甘氨酸通过配体门控离子通道激活来刺激GLUTag细胞的电活动和GLP-1释放。因此，二甲双胍诱导的肠道菌群源性GABA改变也可能有助于其抗糖尿病活性，但这需要研究证实。将二甲双胍处理的小鼠粪菌移植至未治疗的糖尿病小鼠可改善葡萄糖耐量，支持肠道菌群组成与二甲双胍降糖作用相关的概念。此外，另一项研究表明，肠道菌群（主要在结肠）产生的GABA通过肠道上皮细胞表达的GABA受体缓解焦虑行为，而无需转移至血液。

机制争议与未来展望

研究表明，二甲双胍对大脑有影响，且其对大脑的作用不仅限于控制血糖水平。一个关键的研究领域是二甲双胍如何通过GABA通路影响脑细胞间的通讯方式。研究人员报道，二甲双胍增加了大脑海马体和内侧前额叶皮层中AMPK和GABA信号的水平。该作用减少了焦虑啮齿动物模型中的焦虑样行为，并减轻了糖尿病癫痫大鼠的神经炎症并改善了认知问题。此外，其他研究支持二甲双胍在缓解神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病）相关的行为和神经病理缺陷方面的潜在有效性。也有越来越多的证据表明，二甲双胍似乎增强大脑部分区域的GABA介导的皮层抑制，以改善脆性X综合征的神经精神症状。然而，目前关于该主题的文献仍然零散，且主要集中于临床前证据。大多数研究使用孤立的疾病模型进行，且尚未很好地解释AMPK激活、GABA能神经传递、谷氨酸能平衡和神经免疫调节是如何联系在一起的。此外，实际上发现二甲双胍在健康小鼠神经元中增强兴奋性谷氨酸能传递而非抑制性GABA能信号传导。这表明可能存在依赖于情境的效应，与疾病状态、脑区、剂量或代谢状况等因素相关。这些不一致性表明需要进行更详细的机制研究，而不仅仅是描述二甲双胍和GABA信号传导之间的联系。

另一个关键研究领域是二甲双胍如何与肠道菌群及肠-脑-肝轴相互作用。一项针对啮齿动物的研究表明，二甲双胍重塑肠道菌群并增强微生物GABA的产生，通过防止铁死亡来保护肝脏免受缺血/再灌注损伤。早期研究也支持这一点，表明在肝损伤模型中，GABA信号传导抑制TLR4/NF-κB等炎症通路，同时促进细胞保护性STAT3通路。

此外，微生物源性GABA已被 implicating 通过肠道上皮信号通路调节焦虑相关行为，而无需直接穿越血脑屏障。微生物代谢物与肝脏和神经行为调节之间的联系拓宽了我们对二甲双胍药理作用的理解。然而，这些进展并未消除巨大的知识鸿沟。在人类中评估二甲双胍治疗患者微生物源性GABA的研究缺乏，因果机制仍不明确，外周与中枢GABA信号传导的贡献仍不清楚。此外，肠道微生物组组成的个体间差异可能对二甲双胍的治疗反应产生很大影响，这可能部分解释了研究中观察到的临床结局不一致。因此，未来的研究应结合微生物组分析、代谢组学、神经影像学和电生理技术，以确定GABA能调节是构成二甲双胍的主要治疗机制，还是其更普遍的代谢和抗炎作用的次要结果。

结论

通过AMPK激活，二甲双胍增加前额叶皮层和海马体中的GABA信号传导，这有助于其抗惊厥、抗焦虑和增强认知的特性。它还改变肠道菌群的组成，增加GABA的产生，并支持其在HIRI中的肝脏保护作用。总之，这些结果突显了二甲双胍复杂的药理学特性，并提示GABA调节可能是其治疗适应性强的一个基本机制。需要更多的机制性和临床研究来评估GABA作为靶点，以扩展二甲双胍在神经和肝脏疾病中的治疗应用。