《Annals of Neurosciences》：Neuroinflammation, HPA Axis Dysregulation, Cytokine Activity and Nutritional Modulation in Depression: A PRISMA-compliant Systematic Review
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背景：抑郁症日益被认为是一种多系统疾病，涉及相互关联的神经炎症、神经内分泌、代谢和肠-脑机制，而非孤立的神经递质异常。新兴证据表明，细胞因子活性、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能、氧化应激、线粒体功能障碍和肠道微生物群的失调共同导致了抑郁病理生理学。本综述
背景：抑郁症日益被认为是一种多系统疾病，涉及相互关联的神经炎症、神经内分泌、代谢和肠-脑机制，而非孤立的神经递质异常。新兴证据表明，细胞因子活性、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能、氧化应激、线粒体功能障碍和肠道微生物群的失调共同导致了抑郁病理生理学。本综述旨在综合关于这些生物学相互作用的最新证据，并评估营养调节在影响这些通路中的潜在作用。
总结：采用基于PRISMA的系统综述方法，检索了PubMed、Scopus、Web of Science、Embase、PsycINFO和Google Scholar中2010年至2025年间发表的研究。共纳入35项合格研究。证据表明存在一个自我强化的生物网络，其中慢性应激激活HPA轴，导致糖皮质激素受体抵抗、促炎细胞因子增加、神经炎症、氧化应激和肠道微生物群失调。这些相互关联的机制共同导致抑郁症状，并可能促进疾病进展。营养干预措施，包括地中海饮食模式、ω-3脂肪酸、膳食纤维、益生菌、多酚和特定微量营养素，一致显示出减少炎症、调节HPA轴活性、改善肠道微生物平衡和减轻氧化应激的潜力。
关键信息：抑郁症应被概念化为一种复杂的多系统疾病，由免疫、内分泌、代谢和微生物群相关通路之间的动态相互作用驱动。营养调节作为一种有前景的辅助策略，能够靶向这些相互关联的生物学机制。未来需要整合多组学方法的纵向研究和干预性研究，以验证因果通路并开发针对抑郁症的个性化营养干预措施。
引言
抑郁症是一种复杂、异质性的精神障碍，是全球致残的主要原因之一，影响着约2.8亿人。传统上通过单胺类神经递质框架来概念化，但现在被认为是远超血清素或多巴胺失衡的多系统疾病。过去二十年积累的证据表明，抑郁障碍源于神经免疫、神经内分泌、代谢和肠-脑调节系统间的动态相互作用。这种复杂性部分解释了为何主要靶向单胺能通路的常规抗抑郁药在相当比例的患者中反应部分或延迟，且未能解决潜在的生物失调。因此，理解抑郁症需要一个更广泛的整合性生物学模型。
神经炎症作为基本机制
抑郁症中最一致涉及的生物学通路之一是神经炎症，主要由小胶质细胞活化驱动。重度抑郁症患者通常外周和中枢炎症标志物——特别是白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和C反应蛋白（CRP）升高，这与症状严重程度、治疗抵抗、快感缺乏和认知障碍相关。由应激、病原体或代谢失衡激活的小胶质细胞产生促炎细胞因子，扰乱神经可塑性、改变谷氨酸能信号传导、减少海马神经发生并损害突触连接——这些都是抑郁病理学的特征。持续的神经炎症还可能损害血脑屏障完整性，使外周免疫信号进一步增强中枢炎症和神经元功能障碍。
下丘脑-垂体-肾上腺轴失调与糖皮质激素抵抗
与神经炎症密切关联的是下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的失调，这是身体主要的应激反应系统。慢性应激驱动HPA轴反复激活，导致促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质醇持续升高。虽然皮质醇通常会抑制炎症，但长期暴露会诱导糖皮质激素受体（GR）抵抗，削弱皮质醇的抗炎效应。这种皮质醇高但无效的矛盾状态允许炎症信号持续存在。皮质醇负反馈的失调还会导致海马、杏仁核和前额叶皮层的结构和功能变化，这些区域参与情绪、记忆和情绪调节。
细胞因子介导的反馈回路
心理神经免疫学的一个重大发现是细胞因子与HPA轴之间存在双向、自我强化的反馈回路。促炎细胞因子刺激CRH和ACTH分泌，相应增加皮质醇输出。由于GR抵抗，皮质醇在抑郁症情况下无法下调细胞因子产生，从而启动一个促炎循环，使神经炎症和神经内分泌功能障碍相互强化。这种细胞因子-HPA回路有助于解释抑郁障碍的慢性化、复发、认知缺陷和躯体症状。
线粒体功能障碍、氧化应激与代谢失衡
增加的细胞因子和慢性皮质醇暴露增强了活性氧（ROS），从而对三磷酸腺苷（ATP）产生、神经元铁代谢产生负面影响，并进一步改变细胞弹性。此外，氧化应激激活炎症通路，增加小胶质细胞活化并使神经炎症持续。这些机制与代谢紊乱如肥胖、糖尿病和慢性炎症性疾病在重度抑郁症患者中共病有关。
肠-脑-微生物群轴紊乱
越来越多的文献将肠-脑轴视为情绪和炎症的主要调节器。肠道微生物群失调可促进肠道通透性（“肠漏”），促进脂多糖（LPS）易位，增加全身性细胞因子并激活HPA轴。微生物代谢产物如短链脂肪酸（SCFAs）、色氨酸代谢物、胆汁酸和神经递质前体调节神经炎症、神经发生和对应激的反应性。此外，睡眠中断、昼夜节律失调和早期生命营养也影响微生物组的塑造，使个体易患抑郁症，强调了生物和生活方式因素间复杂的相互作用。
营养作为可改变的生物学影响因素
来自营养精神病学的新兴证据表明，饮食模式变化对炎症信号传导、氧化应激、微生物组组成和HPA轴调节有显著影响。高加工食品、精制糖和饱和脂肪的饮食与升高的炎症细胞因子、破坏的氧化还原平衡和更高的抑郁症风险相关。相反，抗炎饮食方案——如地中海式、全食物或高纤维饮食模式——促进微生物组多样性，降低CRP和IL-6水平，优化线粒体功能并有利地改变应激反应性。值得注意的营养素包括ω-3脂肪酸、多酚、维生素B和D、益生菌和矿物质，它们已被确定对炎症和内分泌通路均发挥调节功能。
需要整合性综述
尽管来自不同学科的证据丰富，但研究仍然碎片化。神经炎症、HPA轴功能障碍、细胞因子信号传导、线粒体应激和营养影响在许多情况下被孤立地研究。尚不清楚这些机制如何整合——它们是否形成一个单一、统一的前馈回路，促成抑郁症状的发生和维持——以及营养如何调节或中断这些生物循环。因此，需要一份全面的综述来绘制驱动抑郁症的相互关联的生物通路，评估自我维持的神经免疫和神经内分泌回路的证据，并解释营养作为生物干预手段的应用。本综述通过对2010年至2025年期间关于抑郁症中神经炎症、细胞因子、HPA轴紊乱、线粒体和代谢通路、肠-脑轴及营养元素相互作用的现有证据进行分析，满足了这一需求。
材料与方法
本综述采用了基于PRISMA的混合方法，结合了系统性检索程序与适用于跨学科且快速扩展文献的叙述性综合。遵循PRISMA 2020指南以确保透明度和可重复性，但由于心理神经免疫学、神经科学、内分泌学和营养精神病学等领域的生物学、心理学和营养学研究的概念多样性，保持了方法学灵活性。本综述的目标是整合性和概念性的，而非效应量估计，因此最佳描述为带有主题综合的系统性叙述性综述，而非荟萃分析或纯粹的定量系统综述。检索策略围绕五个概念集群构建：抑郁症与情绪障碍、神经炎症与细胞因子活性、HPA轴与糖皮质激素失调、氧化应激与线粒体通路及代谢生物标志物、营养与饮食及肠-脑轴调节剂。检索于2024年11月至2025年1月在六个电子数据库中进行。纳入标准为：检查抑郁症或抑郁样表型的实证人类或动物研究；评估至少一条与本综述相关的生物通路；将这些生物通路与抑郁症状或相关心理结果联系起来；2010年至2025年间发表的同行评审英文出版物。排除标准包括未直接评估抑郁症或抑郁生物标志物的研究、聚焦其他精神或神经系统疾病的研究、缺乏生物结局测量的研究、评论及会议摘要等，以及未报告炎症、内分泌或代谢生物标志物的营养研究。初步检索产生3218条记录，去重后剩余1142篇进行标题和摘要筛选，最终纳入35项实证和机制性研究。数据提取采用结构化矩阵，由两名研究人员独立审查。鉴于研究设计的异质性，采用叙述性主题综合方法，将发现组织到主要相互关联的领域中。还从概念上借鉴了疾病的生物心理社会模型、心理神经免疫学框架、应激系统稳态模型和微生物群-肠-脑轴理论。作者定位符合当代跨学科心理学和生物学研究的最佳实践，寻求避免关于生物机制的确定性思维，并将过程置于环境、生活方式和心理社会背景中。
结果
综合来看，纳入的研究揭示了一个趋同的生物学模式：应激→HPA激活→皮质醇升高→糖皮质激素抵抗→细胞因子升高→神经炎症→线粒体应激→肠道微生物群紊乱→进一步的HPA轴失调。营养通过改变炎症、代谢功能和肠-脑通讯与此回路相互作用。纳入的研究代表了多种方法学方法，反映了研究的跨学科性质。内分泌通路也占据了中心地位，概念性和理论性分析展示了慢性皮质醇暴露和GR抵抗如何破坏HPA轴内的应激调节反馈回路并促进持续的抑郁症状学。这很容易与经验观察相一致，后者报告了升高的IL-6、海马萎缩和HPA反馈中断之间的关联，进一步将炎症标志物与抑郁症的结构性脑变化联系起来。氧化和代谢机制方面的研究概述了线粒体功能障碍和ROS在放大神经炎症中的作用。另一项研究调查了肥胖相关脂肪细胞因子如何增加IL-6水平，从而破坏HPA调节系统，进而与代谢健康相互作用影响抑郁易感性。另一个关键领域是肠-脑轴，研究报告了失调会增加全身细胞因子水平并增强应激反应性，而另一项研究描述了肠道微生物群如何调节CRH和皮质醇释放，将微生物信号与内分泌应激反应联系起来。饮食模式和特定营养素在调节炎症级联反应、氧化应激和HPA轴反应性方面的作用证据来自营养焦点研究。这些发现强调了饮食在影响与抑郁症相关的多个生物通路中的整合作用。总之，尽管方法学存在差异，但存在强烈的主题趋同性：炎症、HPA轴功能障碍、氧化失衡、代谢紊乱和微生物群改变共同导致抑郁症状，而营养提供了一种可改变的手段来影响这些过程。一项概念性整合表格总结了基于综合证据的抑郁症生物学机制，说明了神经炎症、HPA轴失调、氧化应激、肠-脑轴紊乱和营养如何作为相互关联的生物系统相互作用。另一张表格显示了营养因素及其对抑郁症生物学机制的调节作用，证据级别根据可用研究的类型和一致性进行分类。一个整合性生物反馈回路的图示提供了抑郁症基础相互关联的生物学机制的视觉综合，展示了关键反馈回路以及营养因素作为能够在多个点中断这些病理回路的调节剂被整合到模型中。
讨论
本综述旨在综合关于抑郁症基础的相互关联的生物通路以及营养因素如何调节这些系统的现有证据。从报道的研究中出现了一个明确的趋势：抑郁症并非单一生物干扰的结果，而是包含神经炎症、HPA轴失调、氧化和线粒体应激、代谢失衡、肠-脑轴紊乱等相互作用的机制的集合。本综述通过整合这些领域的发现并强调营养作为对这些生物网络的可改变影响，扩展了现有模型。一个主导主题是神经炎症和细胞因子信号传导的参与。多项研究反复确定，持续升高的促炎细胞因子，如IL-6、TNF-α和IL-1β，是应激、免疫激活和情绪失调之间联系的核心介质。细胞因子的升高促进了突触失调、小胶质细胞活化、单胺信号紊乱和神经发生减少。重要的是，这些细胞因子启动了进一步的过程，如增加氧化应激和HPA轴激活，符合多层次炎症级联反应。这一观点与显示炎症既是抑郁症状的原因也是后果的心理神经免疫学研究一致。另一个关键机制是HPA轴的失调。多项研究表明，慢性应激、GR抵抗和长期皮质醇暴露与炎症信号相互作用，产生适应不良的应激反应。持续的皮质醇输出和受损的负反馈与HPA过度活跃相关，进一步导致炎症细胞因子产生增加。炎症诱导的HPA轴失调与HPA轴失调促进进一步炎症之间的双向相互关系已被反复识别和强调。这进一步强化了抑郁症作为应激-免疫障碍的概念，以及内分泌和炎症通路紧密交织的程度。平行的证据强调了氧化应激和线粒体功能障碍的作用。一些研究报告称，氧化失衡导致ATP产生受损、凋亡过程增加和神经炎症信号传导。线粒体功能障碍进一步增强细胞因子活性并导致神经内分泌调节的进一步破坏。这些发现也阐明了抑郁症状如疲劳、认知迟缓和快感缺乏，这些与能量代谢受损密切相关。一个快速发展的研究领域涉及肠-脑轴机制。关于微生物群的研究指出，失调、微生物多样性减少、SCFA产生改变和肠道通透性增加会导致全身性炎症和改变HPA活性。失调谱与LPS易位和炎症信号增加有关。此外，来自微生物群的代谢物调节犬尿氨酸通路、血清素可用性和神经免疫活性——这些机制直接涉及抑郁症。尽管微生物组研究方法仍存在异质性，但证据趋向于肠道是抑郁病理生理学的主要贡献者。在所有领域中，营养始终作为炎症、氧化应激、HPA轴失调和微生物群失衡的有前景调节剂出现。ω-3脂肪酸、多酚、益生菌、益生元和维生素D及B一致地显示出与情绪调节相关的生物学效应组合。抗炎饮食和地中海式模式显示出对代谢和免疫功能的协同益处。重要的是，几项研究进一步强调，营养干预可以通过靶向药物治疗可能无法充分解决的潜在生物过程来补充常规治疗。尽管有这些有希望的发现，但仍存在几个空白。许多研究是横断面的，限制了因果推断。生物标志物技术差异很大，降低了研究间的可比性。只有少数研究在同一参与者中同时评估了免疫、内分泌、氧化和微生物组标志物，再次减少了关于系统间相互作用的知识。营养研究通常依赖自我报告的饮食测量，这容易产生偏差。此外，大多数研究源自西方背景，降低了国际层面的普适性。总的来说，本综述强调需要超越还原论的神经化学理论，转向整合性的生物心理生物学模型，纳入抑郁症的多面性。抑郁症是免疫、内分泌、代谢、微生物和心理社会领域力量汇聚的结果。认识到这些多层次机制为精准精神病学提供了新的机遇，并支持创建靶向的、基于生物学的干预措施——包括饮食和生活方式方法——这可能显著改善治疗结果。本综述提出的整合模型应被解释为一个基于跨生物系统趋同证据的概念框架，而非单一的经验建立的因果通路。总体而言，本综述支持对抑郁症的基于系统的理解，其中免疫、内分泌、代谢、微生物和营养因素动态相互作用，强化了对研究和治疗采取整合性和多学科方法的必要性。
结论
本系统综述表明，抑郁症是复杂的神经炎症过程、细胞因子激活、HPA轴破坏、线粒体和氧化应激以及肠-脑轴紊乱的结果。在这些研究中，较高水平的促炎细胞因子如IL-6、TNF-α和IL-1β、小胶质细胞活化、GR敏感性降低和慢性皮质醇暴露被发现是神经生物学破坏自我放大循环中的一致因素。线粒体功能障碍和氧化应激与这些通路平行，带来进一步的代谢负担，而肠道微生物群的改变和肠道通透性增加放大了全身性炎症，从而在中枢神经系统通路中起到反馈作用。这些多层次紊乱共同创造了一个易于产生和维持抑郁症状的生物环境。综述文献中的证据也强调了营养作为能够中断这些失调生物循环的可改变因素的重要作用。ω-3脂肪酸、多酚、维生素D和B、膳食纤维、益生元和益生菌等营养素表现出一致的抗炎、抗氧化和微生物群调节作用。本文报道的营养影响倾向于减轻细胞因子表达、维持线粒体稳定性、调节HPA轴活性和恢复肠道微生物平衡，从而有助于改善神经生物弹性和情绪调节。尽管研究设计的异质性阻碍了荟萃分析，但主题趋同性表明营养调节是预防和治疗抑郁症的一种有前景的辅助途径。总之，研究结果强调了整合性生物心理社会模型的必要性，该模型将抑郁症概念化为不仅仅是一种神经化学障碍，而是一种受免疫、内分泌、代谢、微生物和生活方式因素调节的多系统疾病。未来的研究最好优先考虑纵向和干预性设计，采用多组学方法，并研究营养因素如何与心理社会压力源、少数群体压力和个体层面脆弱性相互作用。通过绘制抑郁症表现所依赖的相互依存的生物通路并突出营养靶向机会，本综述为继续创新个性化、基于机制的、整合神经科学、精神病学和营养科学的治疗方法奠定了基础。
启示
本系统综述的发现对研究、临床实践和公共卫生有几个关键启示。首先，证据的趋同性凸显了抑郁症是一种多系统疾病，不仅由神经化学失衡塑造，还由相互关联的免疫、内分泌、代谢和微生物群通路塑造。这支持从还原论模型转向整合性生物心理生物学框架，承认炎症、应激生理学、氧化过程和肠-脑相互作用在抑郁障碍中的核心地位。临床上，本综述强调了基于生物标志物评估和干预的必要性。定期监测炎症标志物如IL-6和CRP、皮质醇节律和代谢谱，可用于识别其抑郁症状由生物失调驱动的个体。为此，将营养精神病学整合到临床护理中，包括饮食咨询、抗炎营养计划、ω-3脂肪酸或益生菌补充以及基于生活方式的减压，可能提供有意义的辅助治疗选择。这些方法可以补充心理治疗和药物干预，特别是在表现出治疗抵抗或炎症相关抑郁表型的个体中。这些启示也延伸到精准和个性化心理健康护理。鉴于失调、应激相关的HPA过度激活和炎症信号彼此保持一致的关联，未来的干预措施可能会越来越多地根据个体的微生物群组成、代谢状态和免疫功能定制治疗方案。整合基因组学、代谢组学、微生物组学和神经内分泌数据的多组学方法可能最终允许靶向治疗，更直接地影响抑郁症的生物驱动因素。从预防和公共卫生角度看，研究结果说明了饮食改善、减压实践和生活方式干预作为降低人群水平抑郁症风险方法的重要性。推广全食物饮食、支持微生物群的营养和可获得的压力管理策略的公共卫生项目可能有助于降低社区中抑郁障碍的发生率和严重程度。本综述最后呼吁进行严谨的跨学科研究。需要进行纵向研究、随机对照营养试验和机制性研究，以帮助解释因果通路并评估靶向炎症、内分泌和微生物群系统的临床效用。解决这些研究空白将有助于拓宽对抑郁症的理解，并有助于制定超越传统精神药理学的基于生物学的整合性治疗模型。
局限性
本系统综述存在若干局限性。首先，尽管本综述包含了神经炎症、神经内分泌、代谢、微生物组和营养领域的一系列高质量研究，但研究设计的异质性——包括横断面、机制性、动物支持的人类模型和叙述性综述——限制了得出明确因果结论的能力。许多研究基于相关性或观察性方法，难以确定炎症、皮质醇、氧化应激和抑郁症状之间关系的方向性。其次，生物标志物测量技术在不同研究中存在差异，细胞因子检测、皮质醇采样方案、微生物群测序方法和氧化应激指数各不相同。这种方法学不一致不仅使研究间的比较变得困难，也可能导致不同的发现，尤其是在微生物群和线粒体研究中，统一流程尚未普遍应用。第三，尽管纳入的研究生物学范围广泛，但该领域仍然缺乏整合性的、多系统的临床试验。很少有研究在同一参与者中同时评估炎症、内分泌、氧化和微生物组标志物，更少有研究考察营养干预如何调节这些相互关联的通路。因此，关于多系统相互作用的结论是基于跨研究综合，而非统一的实证调查。第四，一些结论在很大程度上依赖于机制性或临床前证据，特别是在氧化应激和线粒体功能障碍领域。虽然这类模型是基础性的，但它们无法捕捉人类抑郁症的全部复杂性，后者受到社会、心理和环境条件的影响。此外，大多数被综述的研究来自西方或高收入背景，这限制了生物学发现的跨文化普适性。最后，尽管营养已成为抑郁症生物学的一个有前景的调节剂，但现有文献仍受限于异质性的饮食评估、对自我报告措施的依赖以及对混杂变量如生活方式、社会经济状况和合并症的控制有限。这可能导致低估或高估营养效应。
未来建议
未来的研究应考虑采用整合性、多模式方法，在相同队列中同时评估炎症、HPA轴活性、氧化应激、线粒体动力学和肠道微生物群，以推动该领域发展。此类设计将允许更清晰地识别驱动抑郁症的机制通路和交互效应。纵向研究对于建立时间顺序和阐明生物失调是否先于、伴随或源于抑郁状态至关重要。还需要标准化生物标志物评估，包括统一的细胞因子检测、皮质醇采样方案、氧化应激标志物和微生物群测序方法。使用共享协议将提高研究间的可比性，并允许进行更稳健的荟萃分析整合。ω-3脂肪酸、多酚丰富饮食、益生菌/益生元补充以及地中海式饮食模式等营养干预措施在抑郁症中的生物通路应在未来的研究中通过更严格的随机对照试验进行评估。整合代谢组学、微生物组学、转录组学和神经内分泌图谱的多组学方法，对于确定个性化饮食策略和将患者分层为最可能对特定营养疗法有反应的生物学亚型至关重要。未来的工作还需要研究心理社会压力、少数群体压力和结构性决定因素与抑郁症生物失调之间的双向影响。需要更多代表多样化和代表性不足的人群，包括那些经历慢性压力、代谢差异或食物不安全的人群，以增强研究结果的普适性。最后，将机制见解转化为临床实践需要开发整合生物学、心理学和生活方式因素的精准精神病学模型。此类模型应制定包括药物疗法、心理疗法、生活方式干预和个性化营养在内的整合性治疗框架，以更有效地靶向抑郁症基础的复杂生物网络。
