《American Journal of Rhinology & Allergy》：Radiofrequency Ablation Versus Cryoablation of the Posterior Nasal Nerve for Chronic Rhinitis: A Meta-Analysis and Systematic Review
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背景：后鼻神经（PNN）消融已被证实对慢性鼻炎有效，但射频消融（RFA）与冷冻消融（CA）之间的差异仍不明确。本荟萃分析旨在间接比较这两种治疗方式的长期疗效与安全性。方法：于2026年1月使用5个健康科学数据库检索报告RFA或CA疗效或不良事件（AEs）的研究
背景：后鼻神经（PNN）消融已被证实对慢性鼻炎有效，但射频消融（RFA）与冷冻消融（CA）之间的差异仍不明确。本荟萃分析旨在间接比较这两种治疗方式的长期疗效与安全性。方法：于2026年1月使用5个健康科学数据库检索报告RFA或CA疗效或不良事件（AEs）的研究。通过荟萃回归计算总体鼻部症状评分（TNSS）、TNSS各分量表评分及鼻结膜炎生活质量问卷（RQLQ）的变化。采用Fisher精确检验比较总体及特定不良事件发生率。结果：本荟萃分析纳入12项研究，共859例患者。两种治疗方式在所有随访时间点的TNSS平均变化均超过最小临床重要差异阈值。RFA在30天（0.63，95% CI：0.02-1.26，P = .045）至365天（0.60，95% CI：0.00-1.20，P = .049）期间显示出显著优于CA的改善。在TNSS分量表方面，RFA在鼻痒（0.41，95% CI：0.23-0.58，P < .001）自30天起及打喷嚏（0.21，95% CI：0.03-0.39，P = .022）自90天起显著优于CA。90天时RQLQ改善显示RFA优于CA（0.19，95% CI：0.00-0.37，P = .047）。RFA的不良事件发生率更低（5.3% vs 29.4%，P < .001）。具体而言，CA的头痛和口腔/腭部麻木事件发生率更高。结论：两种治疗方式均能有效减轻症状，但RFA在生活质量和症状缓解方面显示出更大改善，尤其在鼻痒和打喷嚏方面。虽然两种方式的不良事件负担均较低，但RFA总体上与更少的不良事件相关。有必要进行直接的前瞻性比较研究。
引言
难治性慢性鼻炎（CR）的多种手术方式中，翼管神经切除术是既定治疗方法之一。该手术虽能改善鼻炎症状，但伴随干眼、面部麻木及鼻干等并发症。此外，翼管神经切除术需在手术室全身麻醉下进行，存在麻醉本身的风险与成本。ClariFix?、RhinAer?及NEUROMARK?是三种手持式、内镜下引导的难治性或重症CR治疗方法。ClariFix采用冷冻消融（CA），而RhinAer和NEUROMARK则采用射频消融（RFA）。这两种技术分别利用冷冻和热凝温度消融后鼻神经（PNN），即翼管神经的副交感神经外周分支。CA和RFA在症状改善评分方面与PNN手术相似，且较传统翼管神经切除术具有优势，因其可在诊室内完成，不良事件（AEs）风险更低。尽管已有若干研究分别评估两种方式，但尚未完成直接的头对头比较。两项荟萃分析进行了间接比较，最近一次纳入了截至2023年7月的研究。此后，尽管出现了新研究及早期试验的延长随访数据，但未再进行进一步综述。此外，既往部分分析涉及AEs，但仅以定性方式进行，未提供可直接指导临床医生和患者的定量结果。因此，有必要进行更新的综合分析。本荟萃分析旨在通过评估症状减轻、生活质量改善及不良事件，评价并比较ClariFix、RhinAer和NEUROMARK的有效性。
方法
研究选择
2026年1月在5个文献数据库（PubMed、CINAHL、Scopus、Cochrane Library及ProQuest Health and Medical Collection）中进行检索。检索词与健康科学图书馆员协调制定，并采用电子检索策略同行评审的修订版进行同行评议。筛选和选择由2位作者使用Rayyan（一种为系统评价设计的盲法协作筛选工具）完成。纳入标准包括：英文文章；治疗设备为ClariFix（CA）、NEUROMARK（RFA）或RhinAer（RFA）；经同行评议的随机对照试验、前瞻性队列研究、前瞻性单臂研究或回顾性观察研究；所有参与者须在择期消融术前诊断为CR；研究至少报告以下一项：指定时间点上标准化症状改善结局（总体鼻部症状评分[TNSS]、鼻结膜炎生活质量问卷[RQLQ]及其变体）的离散数值，或未限定特定子集并包含受影响患者总数的AEs。排除标准包括：病例报告、病例系列、综述、评论或临床前研究；会议摘要、海报或信件；纯儿童队列；PNN消融与其他干预联合但无单独结局分析；2015年前发表的研究。本系统评价遵循PRISMA指南，使用PRISMA Flow 2020 R包生成流程图。
疗效分析
TNSS是评估CR四种症状（鼻塞、流涕、打喷嚏和鼻痒）的广泛使用且经验证的指标。每个症状评分为0至3分，总分0至12分，分数越高表示负担越重。反射性TNSS（rTNSS）评分是类似量表，专门评估过去12小时内的症状。分析将TNSS和rTNSS视为可互换，与既往荟萃分析及监管指南一致。RQLQ及其较短版本MiniRQLQ（mRQLQ）是评估鼻炎对日常生活影响的经验证结局指标。完整RQLQ包含28个项目，而mRQLQ含14个项目，两者使用相同量表（0-6）并评估相似领域，在方法学上兼容，且验证研究显示高度相关性。最小临床重要差异（MCID）指患者感知有益的标准临床结局评分最小变化。尽管这些评分工具尚无标准化MCID阈值，分析采用了CR研究中最常用的两个阈值：mRQLQ/RQLQ为0.4，rTNSS/TNSS为1.0。
统计分析使用R 4.5.1进行。混合效应荟萃回归间接比较了各治疗方式随时间从基线的变化。I2描述研究间异质性导致的变异百分比。实质性异质性（I2 > 50%）需采用混合效应模型；否则使用固定效应模型。该模型预测了治疗特异性均值，并在重叠时间点估计RFA减去CA的对比值。仅有一个足够时间点（每种治疗>1项研究）的变量采用仅含该时间点数据的合并均值随机模型。Tau（τ）是随机效应荟萃分析中研究间真实潜在效应的估计标准差。回归采用逆方差权重（1/[标准误]2），该值通过基线和随访的SE值计算，使用已建立的方差公式，并假设基线与随访值之间的研究内相关系数为0.5。SE从标准差、置信区间和四分位距估算，依据Cochrane干预系统评价手册。当这些均不可用时，SD通过同治疗同时间点其他研究的平均值推算，后转为SE。对于报告单位数的研究，均值通过中位数与四分位距边界取平均估计。分析排除了随机对照试验（RCTs）中的对照组或安慰剂组。当数值数据报告不足时，用WebPlotDigitizer 5.2版从已发表图形中提取估计值。留一法（LOO）敏感性分析评估结果稳健性：每次迭代移除单个研究的所有观察值，并在所有预设时间点重新计算日特异性RFA?CA对比值，以评估结果是否持续。
不良事件分析
分析收集各研究中每个治疗组的AE数据及事件严重程度。手动统一将同义词事件分组。采用Fisher精确检验比较至少报告一次AE的患者比例、个体事件发生率以及研究作者描述为“严重”或“重度”的AE比例。事件层面分析排除了鼻痛或酸痛，因其近乎普遍发生且报告不一致。
偏倚评估
采用Cochrane方法的RCT偏倚风险（RoB 2）工具和非RCT（nRCTs）的新卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估研究偏倚风险。RoB 2工具从5个领域评估RCTs：随机化、偏离预期干预、缺失数据、结局测量及结果选择，各子域评为“低风险”、“有一定担忧”或“高风险”，总分由任一子域最高风险水平决定。NOS从3个总类别（选择、可比性、结局）下的9个特定子域评估nRCT偏倚，每个子域回答“是”或“否”，“是”的数量决定总分，高分表示偏倚风险较低。个别试验可能对同一队列进行序列发表，陆续提供纵向数据。出于报告惯例和患者失访潜在差异的考虑，偏倚分析将每篇独立论文视为独立研究进行评分。
结果
所选研究
共纳入12项试验，11项报告了标准化疗效结局，10项包含特定AE数据。研究包括CA和RFA的各种设计，如前瞻性单臂试验、RCTs、前瞻性多中心研究及回顾性队列研究，患者总数859例，随访终点从90天至1095天不等。其中一项CA研究因未按特定时间点报告疗效数据，仅用于AE分析。
偏倚评估结果
所有3项RCTs均获RoB 2“低”偏倚评分。18项nRCTs（初始和随访论文分别计数）的NOS中位数为5/9。
疗效结果
rTNSS/TNSS结果：11项研究报告了TNSS或rTNSS（RFA = 6，CA = 5），共732例患者（RFA = 485，CA = 247）。两种方式的基线严重程度（加权合并均值±标准差）为：RFA 7.96 ± 0.49，CA 6.82 ± 1.89。患者数据在30至730天之间有充分重叠。各研究每个时间点的均值自基线变化均超过MCID。残差异质性计算得τ = 0.341，I2 = 72.3%，故采用混合效应荟萃回归分别估计RFA和CA的时间趋势。rTNSS/TNSS对比（RFA?CA）在2年内的每个随访点均显著利于RFA。30天时差异为0.636（95% CI：0.015-1.258，P = .045），90天为0.620（95% CI：0.038-1.202，P = .037），180天为0.609（95% CI：0.029-1.189，P = .039），365天为0.598（95% CI：0.002-1.195，P = .049）。730天时差异为0.588（95% CI：-0.042-1.218，P = .067），虽为正值但未达统计学显著。该范围之外的值不显著，但对比仍保持正值利于RFA。仅一项CA研究超过1年时间点。LOO敏感性分析中，RFA–CA对比在所有迭代中均保持正值且效应量一致。
rTNSS/TNSS分量表结果：纳入rTNSS/TNSS的732例患者中，702例（95.9%）报告了平均分量表分（RFA = 485，CA = 217）。鼻痒改善在RFA组所有重叠时间点均显著更高：30天差异0.40（CI：0.20-0.59，P < .001），90天0.41（CI：0.25-0.60，P < .001），180天0.44（CI：0.26-0.63，P < .001），365天0.46（CI：0.26-0.63，P < .001）。打喷嚏方面，RFA自90天起改善大于CA，90天差异0.21（95% CI：0.03-0.39；P = .022），180天0.22（95% CI：0.03-0.41；P = .021），365天0.23（95% CI：0.02-0.43；P = .030）；30天差异未达统计学显著（0.20；95% CI：0.00-0.40；P = .051）。鼻塞和流涕在任何时间点均无显著差异。
mRQLQ/RQLQ结果：mRQLQ/RQLQ随访时间重叠极少，故推断仅限于90天（唯一各治疗方式均有多项研究的时间点）（RFA = 5，CA = 3），共619例患者（RFA = 429，CA = 190）。采用随机效应逆方差模型比较自基线的变化，估计RFA与CA之间的显著差异为0.19（CI：0.00-0.37；P = .047）。
不良事件结果
10项研究报告了具体、全面的AE数据（RFA = 5，CA = 5），共749例患者（RFA = 399，CA = 350）。RFA组21例（5.3%）发生AEs，CA组103例（29.4%）发生AEs，CA发生AE的风险是RFA的5.6倍（P < .001）。多数AEs为一过性、可自行缓解。CA的头痛（12例 vs 8例，P < .001）和口/腭麻木（0例 vs 12例，P < .001）发生率显著更高。所有AEs中，RFA有6例被研究作者报告为严重/重度，CA有4例（14.6% vs 3.6%，P = .023）。RFA的严重事件为鼻粘连、鼻腔炎症、鼻水肿、头痛、耳痛和鼻出血；CA的严重事件为惊恐发作、鼻出血、鼻黏液及头痛。
讨论
疗效讨论
RFA和CA作为新技术，均显示可显著改善CR患者症状，各研究所有时间点的TNSS和rTNSS均超过MCID。RFA在30、90、180和365天表现出显著更大的改善，730天未见显著差异，但CA数据集仅有一项研究超过365天，而RFA有4项，这可能限制了延长随访时间点的比较结果。所有其他共享时间点均有每种治疗方式的多样本研究支持。结果经LOO分析验证。在分量表分析中，鼻痒和打喷嚏显示出RFA的显著长期优势，持续至365天的最后共享时间点。对于以这些症状为主的患者，RFA可能提供更高的改善可能性。当流涕或鼻塞为主时，当前证据下两种方式均合理。分量表缺乏特定MCID定义，但结果与总体rTNSS/TNSS数据一致。两组mRQLQ/RQLQ在90天时均超过MCID，且RFA改善显著大于CA，提示RFA的症状改善可转化为生活质量获益。与既往两项荟萃分析相比，Kim等发现RFA在180天起对rTNSS优于CA，而本研究显示自30天起即改善；Kim分析中显著性持续至365天，与本研究匹配；Kim还发现鼻痒（90-365天）和打喷嚏的RFA显著改善差异，但打喷嚏对比仅180天显著，且该研究仅纳入一种RFA设备。Kang等报告RFA自90天起优于CA并持续至730天，超出本研究最新显著时间点；本研究则报告RFA自30天起优于CA并持续至365天；Kang还报告鼻痒在所有评估时间点（90-365天）RFA均优，打喷嚏和流涕仅180天显著。与本研究平行，Kang和Kim均仅在90天比较RQLQ且未见显著差异，而本研究显示显著差异利于RFA，可能因更多可用数据带来的统计效能增加。本研究与此前分析之间的差异可能源于本研究采用跨多个时间点的荟萃回归分析，而既往研究在单个时间点进行治疗特异性合并均值变化估计。基于时间的回归可利用更多数据点，而非仅限于重叠；此外，本研究后发表的多项新论文可能调整了平均结果。总体而言，目前结果表明RFA和CA均为有效选择，RFA在30至365天总体治疗中显示出适度但一致的优效性，且在打喷嚏和鼻痒成分的各时间点均有持续改善。
不良事件讨论
CA报告AEs的频率显著更高，但RFA中被认为严重或重度的AEs比例更大。CA的头痛和腭部麻木发生率显著更高，因此RFA可能更适合有头痛病史的患者。考虑CA的患者应被告知可能引起特征性的“冰淇淋”头痛，类似于吃冷食时的感觉。与既往两项荟萃分析不同，本研究对AEs进行了严格的定量分析，尽管与其定性数据存在一定相似性。Kim报告RFA患者AEs少于CA（15/370 vs 146/368），但未进行定量分析。Kang定性描述了来自一篇CA和一篇RFA论文的AE结果，报告事件通常轻微。两种治疗方式的总体AE负担均较低。两组中大多数AEs为一过性、自限性且归类为非严重，这与既往文献一致，提示PNN消融相对安全，尤其与传统难治性CR标准治疗翼管神经切除术相比。
局限性
疗效分析中的一些局限性可能限制研究结果的全面性。治疗与假手术RCTs数量少以及缺乏RFA与CA直接对照的RCTs，无法进行基于同一种群内治疗分配的严格分析。鉴于缺乏任何头对头研究，只能进行间接荟萃分析比较单臂队列。两种RFA技术合并为一个治疗组进行分析，可能掩盖治疗特异性差异。此外，基于自基线的变化计算可能受基线严重程度较高患者改善潜力更大的影响。用药在各研究间也存在异质性，多数研究允许按耐受情况停用CR药物，部分研究明确要求参与者不改变基线药物。虽然当前数据与既往荟萃分析大体一致，但结论仍需谨慎解读。对于有序列发表的纵向研究，优先采用原始队列的早期随访数据，但这可能使长期估计产生偏倚，因为提前退出的患者结果可能与继续者不同。纵向研究在数据收集上偶有差异，如一项研究从中位数和四分位距报告方式转变。在RQLQ分析中，小数据集和有限的随访重叠妨碍了基于时间的荟萃回归。AEs分析中最重要的局限性是缺乏标准化分类系统，许多作者仅报告他们认为至少可能与消融程序相关的事件。AE“严重”或“重度”的界定也基于主观标准。研究作者可能通过患者病历记录获取术后就医的AEs，对于轻微事件则可能依赖随访时患者报告，引入回忆偏倚。尽管许多论文由行业资助，但可用研究数量有限，不得不纳入，其方法论质量提示数据可靠。
未来研究方向
未来研究应优先使用标准化且广泛接受的临床结局测量工具。尽管大多数研究报告了rTNSS或TNSS，多项潜在有用的研究因缺乏共同评分工具或随访间隔不一致而未纳入本荟萃分析。虽然TNSS和rTNSS常视为可互换用于分组比较，但两者方法学上存在细微差异，RQLQ和mRQLQ也可作类似考虑。对优选版本达成共识将简化未来工作。未来研究应采用包含多种潜在事件的标准化AE分级系统。在固定随访间隔整合验证性调查可改善回忆和报告准确性，特别是易被遗忘的短暂或轻微事件。为便于理想统计分析，研究应同时报告至少发生一次AE的患者数和AE总数。文献提示消融神经可能具有再生能力，可能导致症状复发，因此研究可规划延长随访间隔。未来荟萃分析可通过关注更多数据来改进，如包括过敏状态和用药情况的研究人口学特征。需要在协调队列中直接比较RFA和CA疗效和安全性的前瞻性研究，以更好界定差异。
