《Medical Decision Making》：Enabling QALY Estimation in Mental Health Interventions: Mapping the Health of the Nation Outcome Scales onto the EQ-5D-5L
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摘要
背景：精神健康干预研究往往缺乏估算质量调整生命年（QALYs）所需的基于偏好的测量工具，而这对于卫生经济学评价至关重要。在此情况下，映射研究是估算QALYs的次优选择。本研究旨在开发一种映射算法，利用国家健康结果量表（HoNOS）预测患有严重精神疾病（
摘要
背景：精神健康干预研究往往缺乏估算质量调整生命年（QALYs）所需的基于偏好的测量工具，而这对于卫生经济学评价至关重要。在此情况下，映射研究是估算QALYs的次优选择。本研究旨在开发一种映射算法，利用国家健康结果量表（HoNOS）预测患有严重精神疾病（SMI）成年人群的EQ-5D-5L效用值集。
方法：研究评估了2020年至2023年间在德国开展的一项社区精神健康干预试验数据，随访时间为24个月。数据涵盖900余名年龄在18至82岁、患有SMI的成年人。研究采用四种计量经济学方法将HoNOS映射至EQ-5D-5L：普通最小二乘法（OLS）、广义线性回归模型（GLM）、分数回归模型（FRM）和调整的受限因变量混合模型（ALDVMM）。采用德国EQ-5D-5L效用值集，挪威效用值集结果见附录。模型性能通过均方根误差（RMSE）、平均绝对误差（MAE）以及观测值与预测值之间的平方相关系数（r2）进行评估，并采用10折交叉验证对映射算法进行验证。
结果：FRM在全部评价指标的全样本分析和交叉验证中均表现最优。在交叉验证中，当使用HoNOS条目作为德国效用值集的预测变量时，FRM的RMSE=0.2204，MAE=0.1622，r2=36.5%。使用HoNOS分量表时结果相似，RMSE（0.2245）和MAE（0.1664）略高，r2（34.2%）略低。校准图显示模型拟合良好，预测值与代表观测值和预测值相等的参考线高度吻合。散点图进一步支持FRM的优越性能。挪威效用值集也观察到类似模式。
结论：该优选映射算法能够利用HoNOS数据估算EQ-5D-5L效用值，在仅有HoNOS信息的情况下促进QALYs的计算。由于本研究的样本涵盖广泛的精神健康患者群体，建议在特定诊断组内进行进一步验证以提高预测准确性。
**论文解读：基于HoNOS映射至EQ-5D-5L的健康效用预测算法开发与验证**
**一、研究背景与问题所在**
严重精神疾病（SMI）是一类常导致功能性和职业性损害的 mental, behavioural, or emotional disorder，已成为全球重大公共卫生挑战。全球范围内，超过10亿人患有精神或成瘾性疾病，其不仅构成残疾的主要原因，也是过早死亡的关键风险因素，且疾病负担持续增加。在经济成本层面，欧洲国家精神疾病的直接和间接成本占国内生产总值（GDP）的4%以上；在德国，SMI的直接医疗成本是非严重精神疾病的两倍有余；在挪威，2019年精神和物质使用障碍的总支出超过650亿挪威克朗，相当于总医疗保健支出的20.7%。
面对日益增长的精神疾病负担，大量干预措施已被开发并应用于不同人群的评估。在评价这些干预措施效果时，国家健康结果量表（Health of the Nation Outcome Scales, HoNOS）是最广泛使用的结果测量工具之一。HoNOS是一个包含12个条目的临床医生评定工具，旨在评估精神障碍患者的临床实践及健康和社会照护结局，并已被证明具有良好的信度、效度和对临床变化的敏感性。然而，HoNOS虽然适用于评估精神健康结局，但它既非通用型工具（无法用于比较不同疾病群体的结局），也非基于偏好的工具（无法直接产生卫生经济评价所需的质量调整生命年（quality-adjusted life-years, QALYs）。
在比较不同疾病条件下竞争性健康干预措施的效果和成本效果时，使用基于偏好的通用型测量工具以支持QALYs估算日益受到重视。此类通用工具可以被赋予连续的健康效用值，其中完全健康定义为1，死亡定义为0，通过将给定健康状态的效用值乘以在该状态中度过的时间来计算QALYs。在众多通用工具中，欧洲五维健康量表（EuroQol 5-dimensional questionnaire, EQ-5D）是成本效用分析中计算QALYs最常用的通用测量工具，也是许多国家官方推荐的卫生技术评估工具。然而，尽管EQ-5D等基于偏好的测量工具十分重要，临床研究中常常缺乏此类数据，从而限制了QALYs的直接估算。
在此情况下，映射研究成为解决问题的有效途径。映射是通过统计学方法将疾病特异性工具（如HoNOS）与通用基于偏好的工具（如EQ-5D）联系起来，从而间接估算健康效用值和QALYs。映射研究的有效性依赖于源工具与目标工具之间存在一定程度的概念重叠。HoNOS是临床医生评定的精神健康和社会功能测量工具，涵盖行为问题、损伤、症状和社会领域；EQ-5D则是基于偏好的通用健康相关生活质量测量工具，涵盖行动能力、自我照顾、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁五个维度。尽管两者存在差异，但在精神健康和功能方面存在部分概念重叠，这为映射的可行性提供了基础。
值得注意的是，截至本研究开展之时，尚无研究将HoNOS映射到EQ-5D-5L效用值集。仅有的一项先前研究使用荷兰数据将HoNOS映射到旧的EQ-5D-3L版本，但由于人群特异性效用值集的差异，其普适性受到限制。此外，EQ-5D-5L正日益取代3L版本在临床试验、卫生技术评估和人群研究中的应用。因此，本研究旨在开发将HoNOS映射至EQ-5D-5L的映射算法，同时使用德国和挪威效用值集，以支持成年SMI患者的卫生经济评价。
**二、研究开展情况**
本研究利用一项在德国开展的随机对照多中心试验数据。该试验评价了名为Gemeindepsychiatrische Basisversorgung (GBV)的社区健康干预联合标准治疗与单独常规治疗相比的效果，在德国12个研究中心于2020年6月至2023年5月期间开展。数据在基线及入组后6、12、18和24个月四个随访点收集，共招募929名符合条件的患者。参与者为18至82岁的成年人，根据ICD-10诊断为精神疾病（F20-F29精神病性障碍、F30-F39情感性障碍、F40-F49焦虑障碍、F50-F59行为障碍或F60-F69人格障碍）。缺失数据比例较低，EQ-5D-5L的最高缺失比例低于3.0%，逻辑回归分析显示缺失性与年龄、性别或健康状况无关联。
在方法上，研究采用直接映射方法估算健康效用值，使用四种计量经济学模型：普通最小二乘法（OLS）、广义线性模型（GLM）、分数回归模型（FRM）和调整的受限因变量混合模型（ALDVMM）。OLS假定源工具与目标工具之间存在线性关系，基于正态分布残差进行估计。GLM通过允许非正态误差分布提供更大灵活性，本研究使用gamma分布族和对数连接函数对EQ-5D-5L失能值（1-utility）进行建模。FRM是一种半参数回归方法，能够处理EQ-5D-5L效用值集的边界特征，将观测值通过最小-最大归一化转换至0到1区间，使用logit连接函数确保预测均值严格位于(0,1)区间内，采用拟极大似然估计。ALDVMM是一种灵活的半参数混合模型，能够捕捉EQ-5D分布的多峰性和边界特征，假定总体由若干潜在类别组成，每个类别与因变量有不同的关系，本研究使用2个潜在成分进行估计。
模型选择的预测变量包括HoNOS条目或分量表及人口统计学变量（年龄和性别），采用逐步选择法结合领域专业知识，并使用较宽松的显著性阈值（P < 0.25）以降低排除重要变量的风险。模型性能评价基于三个主要拟合优度标准：均方根误差（RMSE）、平均绝对误差（MAE）和观测值与预测值之间的平方相关系数（r2）。为便于不同量表范围之间的比较，研究还计算了归一化RMSE（NRMSE）和归一化MAE（NMAE）。采用10折交叉验证评估样本外预测性能，将数据随机分为10个相等大小的组，每次用9组作为估计样本推导映射算法，应用于剩余验证组，重复10次后计算平均RMSE、MAE和r2。此外，还使用校准图和散点图评估预测性能，并计算预测均值和最小最大值等指标。
该研究样本来源明确：数据来自2020至2023年间在德国12个中心开展的社区精神健康干预随机对照试验，共929名18至82岁成年SMI患者。样本以女性为主（63.8%），最常见的诊断为情感障碍（F30-F39，67.7%），基线HoNOS总分为15.27，表明疾病严重程度较高。德国和挪威EQ-5D-5L效用值集均呈明显左偏态分布。
**三、研究结果**
**描述性统计结果**：基线时参与者的平均年龄为42.37（标准差13.16）岁，大部分为女性（63.8%）。最常见的ICD-10诊断为F30-F39（情感障碍，67.7%）。基线HoNOS总分为15.27，表明疾病严重程度较高。挪威EQ-5D-5L效用值集的平均得分低于德国效用值集，两个国家的效用值集均呈严重左偏态分布。
**相关性分析结果**：EQ-5D-5L维度与HoNOS分量表之间存在中等程度的相关性。每个HoNOS分量表至少与两个EQ-5D-5L维度呈中度相关。最高相关性（ρ=0.556）出现在EQ-5D-5L焦虑/抑郁维度与HoNOS症状分量表之间。条目水平的多分格相关性分析显示，HoNOS身体健康问题与EQ-5D-5L疼痛/不适维度之间存在强相关性（ρ=0.59），其次为行动能力维度；HoNOS情绪低落条目与EQ-5D-5L焦虑/抑郁维度也存在强相关性；EQ-5D-5L自我照顾和日常活动维度与HoNOS身体健康和日常生活活动条目呈中度相关。这些概念重叠为映射分析提供了可行性基础。
**模型性能比较结果**：在全样本和交叉验证中，FRM在所有评价标准上均一致表现最佳，其次是ALDVMM和GLM，OLS表现最差。使用HoNOS条目作为预测变量时，FRM的RMSE=0.2204，MAE=0.1622，r2=36.5%。使用HoNOS分量表时结果类似但略差，RMSE=0.2246，MAE=0.1664，r2=34.3%。挪威效用值集的分析结果也支持FRM的优越性，交叉验证中RMSE=0.2155，MAE=0.1662，r2=39.6%。校准图显示FRM的预测值与参考线高度吻合，指示良好的模型拟合效果；散点图进一步支持了该结论。
**预测分布结果**：对德国和挪威效用值集，GLM略微低估了平均效用值；FRM则准确预测了观测均值（德国：0.672；挪威：0.614）。然而，所有回归模型倾向于低估分布上端的效用值，高估严重健康状态的效用值。虽然没有任何模型能准确预测最低效用分数，但GLM在预测低值区间方面优于其他模型，其次是FRM。
**映射函数结果**：回归结果表明，HoNOS条目中身体健康问题、情绪低落、其他精神和行为问题以及日常生活活动问题对EQ-5D-5L效用值的预测贡献较大。所有模型均显示这些条目的回归系数具有统计学显著性。FRM作为非线性模型，其效应需通过边际效应解释，但本研究主要关注预测性能而非解释性能。
**四、讨论与结论总结**
讨论部分指出，EQ-5D-5L数据的边界特征、天花板效应和左偏态分布使得一般线性模型难以准确预测效用值。FRM和ALDVMM作为半参数方法，能够捕捉EQ-5D数据的复杂分布特征，在处理此类数据时具有关键优势。与既往研究相比，本算法展现出更优的预测性能。例如，基于阳性和阴性症状量表（PANSS）映射至EQ-5D-5L的精神分裂症患者研究产生了相对较大的预测误差（RMSE=0.2480，MAE=0.1820），而本研究的交叉验证预测误差更低。已有HoNOS映射至EQ-5D-3L的研究采用了LASSO和随机森林回归模型，与本研究结果一致的是，HoNOS条目的模型拟合优于分量表。本研究的优选模型在所有评价标准上均更优，这些改进可能归因于EQ-5D描述系统和效用值集（3L与5L）的差异，尽管使用了相似的协变量。
研究还强调了概念重叠在映射中的重要性。HoNOS与EQ-5D-5L之间存在部分但重要的概念重叠，特别是在精神健康和身体/功能状态相关领域。在卫生经济评价中，临床医生报告的工具如HoNOS无法直接用于推导QALYs计算所需的效用值，这源于此类工具非基于偏好且为疾病特异性，无法生成跨人群可比的效用权重。本研究通过开发映射算法解决了这一需求。
研究结论部分明确指出：该发现对严重精神疾病患者干预措施的成本效用分析具有重要意义。FRM是最优模型，在估算EQ-5D-5L效用值集方面具有卓越的预测准确性。结果表明，在没有直接收集基于偏好测量工具的情况下，优选的映射算法可以可靠地从HoNOS数据预测EQ-5D-5L效用值。该算法可以使用HoNOS条目或HoNOS分量表生成EQ-5D-5L预测值。总之，该映射算法便于计算QALYs，可用于指导决策者在成年精神疾病患者中选择合适的干预措施，从而为卫生经济评价提供关键支持。
