《Journal of the International Association of Providers of AIDS Care (JIAPAC)》：Lenacapavir for HIV Prevention in Africa: Opportunities, Barriers, and Policy Priorities
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尽管全球在HIV预防方面取得了进展，非洲仍然承担着不成比例的疾病负担及其相关的不平等。每日口服暴露前预防（pre-exposure prophylaxis, PrEP）因其依从性和可及性方面的挑战而受到限制。Lenacapavir，一种每六个月给药一次的长效注
尽管全球在HIV预防方面取得了进展，非洲仍然承担着不成比例的疾病负担及其相关的不平等。每日口服暴露前预防（pre-exposure prophylaxis, PrEP）因其依从性和可及性方面的挑战而受到限制。Lenacapavir，一种每六个月给药一次的长效注射用PrEP，已在撒哈拉以南非洲的高风险人群临床试验中显示出有效性，为预防工作带来了新的希望。本政策视角探讨了在非洲环境中公平获取和推广lenacapavir的机遇与障碍。主要挑战包括高昂的实施成本、有限的卫生基础设施、监管延迟、供应链制约以及污名化、错误信息和信任缺失等社会障碍。研究人员认为，只有在其引入伴随着解决这些系统性障碍的政策和计划时，lenacapavir的承诺才能实现。确保公平可及将需要强有力的利益相关者合作、有意义的社区参与，以及加强卫生系统的审慎努力。
引言
人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus, HIV）仍是世界最重大的公共卫生挑战之一，自1983年被发现以来，已导致超过4200万人死亡。撒哈拉以南非洲承担着最沉重的负担，占2023年全球3990万HIV感染者的65%。过去四十年，预防策略已从推广安全套、血液安全措施和减少危害，发展到抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy, ART）、暴露前预防（PrEP）、暴露后预防（post-exposure prophylaxis, PEP）和自愿男性医疗包皮环切术等生物医学方法。每日口服PrEP一直是预防的基石，但在非洲背景下，其依从性、可及性和 uptake 面临持续挑战。近期长效PrEP的创新为预防策略提供了潜在的转变。卡博特韦（Cabotegravir）于2021年获批，显示出比每日口服PrEP更高的有效性。更近期的lenacapavir，一种目前处于后期试验的每年两次注射剂，在撒哈拉以南非洲的女性和其他高风险群体中显示出有效性。尽管结果令人鼓舞，但关于lenacapavir如何公平地融入非洲卫生系统的关键问题仍然存在。成本、卫生基础设施、监管流程、供应链和社会接受度等挑战可能削弱其潜力。本视角旨在批判性地审视在非洲引入lenacapavir的机遇、障碍和政策优先事项，重点关注解决结构性不平等，并为可持续和公平推广提供策略信息。
证据：Lenacapavir的科学背景和作用机制简述
Lenacapavir是一种新型、首创的HIV-1衣壳功能抑制剂，在病毒生命周期的多个阶段具有活性。它最初是为了联合优化背景抗逆转录病毒疗法治疗多重耐药（multidrug-resistant, MDR）HIV-1感染而开发。通过结合HIV-1衣壳六聚体界面上的特定位点，lenacapavir破坏衣壳稳定性，干扰前病毒DNA的核输入，并损害病毒组装、释放和衣壳核心形成过程，从而抑制病毒复制。2025年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准lenacapavir（商品名Yeztugo）作为成人和体重至少35公斤青少年的PrEP。这标志着首个仅需每年给药两次的PrEP选择。欧洲药品管理局随后于2025年8月批准（商品名Yeytuo）。与此同时，吉利德（Gilead）已通过药品专利池（Medicines Patent Pool, MPP）达成自愿许可协议，以促进约120个中低收入国家（low- and middle-income countries, LMICs）的可及性，关于定价和供应的讨论正在进行中。临床试验数据为lenacapavir的预防有效性提供了强有力的证据。在南非和乌干达5334名少女和年轻女性中开展的PURPOSE 1三期试验报告，在盲态阶段lenacapavir组HIV感染为零，而口服PrEP组出现新发感染。PURPOSE 2试验在多个中心招募了超过2000名顺性别男性、跨性别女性、跨性别男性和非二元个体，结果显示HIV发病率降低约96%，接受lenacapavir的参与者中仅发生两例感染。两项研究还强调了每年两次注射比每日口服方案的依从性更高。尽管每日口服富马酸替诺福韦二吡呋酯/恩曲他滨（tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine, TDF/FTC）PrEP在持续服用时非常有效，但在撒哈拉以南非洲进行的研究表明，其有效性常常因依从性和持续性的挑战而降低，尤其是在HIV感染高风险人群中。这些发现强调了长效药物（如lenacapavir）在克服依从性相关障碍方面的潜在价值。卡博特韦（商品名Apretude）是一种每两个月给药一次的长效注射型PrEP，已显示出显著有效性，但需要定期到诊所进行给药和监测。相比之下，lenacapavir将每年两次给药与高有效性和良好的依从性特征相结合。其延长的半衰期可维持六个多月的治疗药物水平，降低突破性感染的风险，使其成为HIV预防策略的有力补充。HIV-1衣壳在保护病毒RNA、介导核输入和协调与宿主细胞组分相互作用方面的关键作用，支撑了其作为治疗靶点的价值。Lenacapavir在保守衣壳残基（N74、N183和K70）处的结合产生不成熟或有缺陷的衣壳结构，破坏病毒复制的多个阶段，包括核输入、组装和释放。
HIV在非洲的影响、Lenacapavir的重要性及其公共卫生意义
2024年，全球约有4080万人感染HIV，其中2650万居住在撒哈拉以南非洲，约占全球HIV病例的65%。15-24岁的年轻女性占新发HIV感染的很大比例，这反映了生物易感性、性别不平等和预防服务可及性有限的综合影响。在非洲许多地区，关键人群（包括男男性行为者、跨性别者和性工作者）的HIV患病率仍然过高，部分原因是污名化、歧视和刑事定罪限制了其获得预防服务。每日口服基于替诺福韦的PrEP在保持依从性的情况下已在非洲人群中显示出高生物学有效性。肯尼亚和乌干达HIV血清不一致异性伴侣中开展的Partners PrEP随机对照试验表明，每日口服TDF/FTC与安慰剂相比显著降低了HIV获得风险，且在有持续用药证据的参与者中保护效果更强。同样，在博茨瓦纳性活跃的异性恋成年人中开展的TDF2随机对照试验表明，每日口服TDF/FTC与安慰剂相比将HIV获得风险降低了62.2%，支持了口服PrEP在非洲人群中的生物学有效性。尽管证明了这种有效性，但将口服PrEP的生物学有效性转化为持续的人群层面影响仍具挑战性。尽管口服PrEP扩大了非洲的HIV预防选择，但在有显著HIV感染风险的人群中维持持续使用仍是一个主要的实施挑战。在南非和津巴布韦少女和年轻女性中开展的HPTN 082试验中，口服PrEP的 uptake 很高，95%的人在强化咨询后启动了PrEP；然而，依从性在随访期间下降，证明了在非洲环境中年轻女性维持每日PrEP使用的挑战。来自同一非洲队列的进一步分析确定，披露、社会支持和HIV相关污名影响了年轻女性的PrEP依从模式，强调了社会背景在维持口服PrEP使用中的重要性。同样，在南非约翰内斯堡和坦桑尼亚姆万扎的少女和年轻女性中开展的EMPOWER研究发现，围绕PrEP使用的污名和对负面社会评判的担忧影响了PrEP的 uptake 和继续使用。乌干达西南部农村妇女中的定性研究进一步强调了关系动态、伴侣支持和卫生服务障碍在塑造每日口服PrEP uptake 和持续依从性方面的作用。这些发现表明，非洲环境中口服PrEP依从性下降并非仅仅由于药丸疲劳，而是反映了更广泛的背景挑战，包括污名、社会规范、人际关系和可及性障碍。因此，减少对每日服药依赖的预防策略，如长效PrEP选择，可能有助于解决其中一些实施挑战。在此背景下，lenacapavir的每年两次注射剂型代表了一种潜在策略，通过减少对每日服药的依赖和降低给药频率，来克服与每日口服PrEP相关的一些依从性限制。在南非和乌干达少女和年轻女性中开展的PURPOSE 1试验中，lenacapavir显示出优于每日口服PrEP的有效性，突显了其作为HIV感染高风险人群额外HIV预防选择的潜力。总之，这些发现表明，lenacapavir有潜力通过解决与每日口服PrEP相关的一些依从性限制，来加强撒哈拉以南非洲的HIV预防工作。然而，其公共卫生影响最终将取决于成功融入现有HIV预防计划，以及风险最高的群体能否公平获得。
非洲背景下Lenacapavir实施和推广的潜在挑战与障碍
尽管lenacapavir作为每年两次注射的PrEP展现了非凡的前景，但其在非洲的成功推广面临着超越临床有效性的多重障碍。这些挑战涵盖监管延迟、薄弱的卫生系统能力、高昂的成本、不公平的可及性，以及污名化和不信任等持续的社区层面障碍。理解并解决这些障碍对于确保lenacapavir发挥其作为HIV预防变革性工具的潜力至关重要。
监管挑战
非洲的国家药品监管机构面临持续障碍，包括产品注册时间过长、架构不完善、程序重复、组织能力有限和效率低下。鉴于撒哈拉以南非洲的高HIV负担，lenacapavir的大规模引入和国家监管可能因监管障碍而推迟。
卫生系统能力
多年来，非洲卫生系统因体制、人力资源、财政、技术和政治挑战而被削弱。许多国家甚至难以满足有效医疗保健的基本要求。治理不善和劳动力短缺破坏了资源有限环境中的服务整合，对储存、分销和持续获取lenacapavir等药物构成了严重挑战。除了结构性限制外，医疗服务提供者相关的障碍可能进一步阻碍非洲长效PrEP的实施。一项在肯尼亚和乌干达提供PrEP的医疗服务提供者中开展的定性研究报告称，一些提供者最初对开具PrEP犹豫不决，因为他们担心如果客户在使用PrEP时感染HIV会遭到指责，对潜在的行为风险补偿表示担忧，并且在咨询客户依从性和识别HIV风险期方面遇到困难。此外，来自肯尼亚的实施研究发现，工作负荷增加、人员短缺、文书要求和培训不足限制了医疗服务提供者将PrEP整合到常规服务提供中的能力。这些发现表明，成功推广lenacapavir和其他长效PrEP选择，不仅需要投资于药物和基础设施，还需要投资于提供者培训、支持性督导和卫生系统强化。
成本与融资
Lenacapavir的成本是一个主要障碍。利物浦大学的研究人员估计，该药物的生产和分销成本约为每人每年40美元，如果第一年有500-1000万人入组，成本可能降至25美元。相比之下，吉利德已将药物定价为每年28，218美元。这种明显差距损害了可负担性，并有将非洲人口排除在外的风险，尤其是在全球HIV资金下降和美国政府支持撤出的背景下。没有补贴获取，lenacapavir的使用将受到严重限制，因为大多数非洲人依赖资金不足的公共卫生系统，而只有少数人能负担得起私人医疗。然而，仅靠可负担性并不能确保lenacapavir的广泛实施。虽然较低的成本对于公平可及至关重要，但推广还需要监管准备、提供者培训、可靠的供应链、服务能力和社区接受度。因此，定价应被视为成功推广的必要条件，但非充分条件。
公平性与伦理问题
尽管lenacapavir代表了HIV预防的突破，但不平等的获取可能会重演ART和PrEP中看到的历史失衡，即较富裕国家优先考虑本国人口，而非中低收入国家。确定谁应优先获得引发了伦理问题。公平原则建议优先考虑高风险人群，但商业和政治利益往往主导决策。为确保公平，全球卫生倡议必须审慎地优先考虑中低收入国家，并投资于社区主导的HIV项目。此外，可持续性要求非洲政府、当地组织和社区设计并实施文化上相关的战略，并辅以能力建设和技术转让。
社区与社会障碍
除了结构性问题，社会因素显著影响 uptake。HIV相关污名仍是预防性健康行为的主要障碍。此外，医疗不信任和阴谋论削弱了就医行为和依从性。通过教育、建立信任和本地化干预措施来解决这些社区层面的障碍，对于lenacapavir在HIV预防中充分发挥潜力至关重要。
从有效性到实效：非洲真实世界PrEP交付的经验教训
临床试验确立了PrEP的有效性（efficacy），但人群影响取决于现实世界的 uptake、持续使用和卫生系统整合。非洲PrEP项目表明，实效（effectiveness）受到药物有效性以外的社会、行为和卫生系统因素的影响。美国疾病控制与预防中心（CDC）支持的项目在2017-2023年间在37个国家报告了超过227万次PrEP启动，包括女性和15-24岁个体的可观 uptake。实施研究表明，PrEP选择受给药频率以外因素的影响。在五个非洲国家开展的CATALYST研究中，66.2%的女性在口服PrEP和达匹韦林环（dapivirine ring）之间选择时选择了口服PrEP，而约翰内斯堡的DREAMS PrEP选择研究发现少女和年轻女性有相似的偏好（68.8%选择口服PrEP vs. 26.6%选择环）。这些发现强调了熟悉度、信任和服务提供背景在预防选择中的重要性。此外，PrEP启动并不总能转化为持续使用。一项肯尼亚常规实施研究对4，898名PrEP启动者进行随访，报告六个月时保留率下降至34%。因此，虽然lenacapavir的每年两次给药可能解决一些依从性障碍，但其影响将取决于可负担性、提供者准备度、社区参与和有效的交付系统。因此，不应假设每年两次注射的PrEP能克服实施障碍。虽然降低给药频率可能提高可接受性，但 uptake 和处方将取决于提供者培训、工作量、服务整合、供应链和卫生系统支持，而不仅仅是给药频率。不应仅凭每年两次给药就假设人群对lenacapavir的接受度。非洲PrEP研究表明，产品选择受信任、熟悉度、污名和服务可及性的影响，频率较低的给药并不总是被偏好。因此，lenacapavir的 uptake 将需要社区参与、知情选择和支撑性的交付系统。长效PrEP可能减少一些依从性障碍，但不会消除行为和环境挑战。
