《The International Journal of Biological Markers》：Single-cell multi-omics reveals NUF2 as a potential biomarker associated with the high-lactylation malignant state in osteosarcoma
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背景：乳酰化（lactylation）已成为影响肿瘤发生和进展的关键翻译后修饰，然而其在骨肉瘤中的瘤内异质性尚未被充分表征。方法：研究人员从基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus, GEO）获取单细胞多组学数据，评估乳酰化异质性，构
背景：乳酰化（lactylation）已成为影响肿瘤发生和进展的关键翻译后修饰，然而其在骨肉瘤中的瘤内异质性尚未被充分表征。方法：研究人员从基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus, GEO）获取单细胞多组学数据，评估乳酰化异质性，构建细胞间通讯网络，并分析转录因子活性以描绘细胞群体间的差异。结合生物信息学分析与实验验证筛选潜在靶点。结果：该研究揭示，与癌旁非肿瘤组织相比，骨肉瘤组织中的总体乳酰化水平显著升高。在单细胞水平上，源自骨肉瘤的成骨样细胞表现出显著高于癌旁组织的乳酰化评分。生物信息学分析确定NUF2为与高乳酰化恶性状态相关的潜在生物标志物。后续实验验证证实，NUF2在骨肉瘤组织中过表达，并与泛赖氨酸乳酰化（pan-Kla）共定位。结论：本研究构建了骨肉瘤的单细胞乳酰化图谱，确定NUF2为与高乳酰化恶性状态相关的潜在生物标志物，并为乳酰化靶向治疗的临床转化提供了新的理论基础。
论文解读
骨肉瘤是最常见的原发性恶性骨肿瘤，主要发生于长骨干骺端，好发于儿童和青少年。其恶性程度高、局部侵袭性强，易早期血行转移，总体预后较差。尽管新辅助化疗联合手术切除已将局限性病变的5年生存率提高至约70%，但转移性患者的长期生存率仍低于20%。近年研究表明，肿瘤细胞即使在氧供充足条件下也通过有氧糖酵解产生大量乳酸（Warburg效应）。乳酸不仅塑造免疫抑制微环境，还可通过乳酰化（lactylation，一种将乳酰基共价连接至赖氨酸残基的翻译后修饰）直接调节染色质可及性、基因转录和信号通路，促进免疫逃逸、血管生成拟态和转移。然而，乳酰化在骨肉瘤中的瘤内异质性尚不清楚。为此，研究人员开展了这项研究。
该研究整合了来自基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus, GEO）的单细胞RNA测序（scRNA-seq）、空间转录组和批量转录组数据，构建了骨肉瘤单细胞乳酰化图谱，系统评估了乳酰化异质性、细胞间通讯和转录因子活性，并筛选出NUF2作为与高乳酰化恶性状态相关的潜在生物标志物。多重免疫荧光验证了NUF2在骨肉瘤组织中过表达，并与泛乳酰化（pan-Kla）信号共定位。研究还发现NUF2高表达与患者不良预后相关，为乳酰化靶向治疗提供了理论基础。论文发表在《The International Journal of Biological Markers》。
主要技术方法方面，研究人员从GEO数据库获取了多个队列：单细胞队列包括4个癌旁和8个原发肿瘤样本（GSE162454和GSE237070）；空间转录组来自GSE299025（2例骨肉瘤组织）；批量转录组来自GSE68591（10例肿瘤 vs 5例正常）、GSE87624（44例肿瘤 vs 3例正常）和GSE126209（6例肿瘤 vs 5例正常）；生存分析利用TARGET_OS队列（84例）。分析流程包括：Seurat包进行单细胞质控、聚类和UMAP降维；inferCNV评估拷贝数变异；AddModuleScore量化乳酰化活性；CytoTRACE评估分化潜能；pySCENIC推断转录因子活性；CellChat构建细胞
