逝世捐献者肾移植后移植物衰竭的动态风险预测

《Journal of the Association of Nurses in AIDS Care》：Dynamic Risk Prediction of Graft Failure after Deceased Donor Kidney Transplant

　　

关键点

该风险预测模型可以通过识别高危受者并进行个性化干预来增强移植后护理。

3年移植物失败风险会随着每次随访的估算肾小球滤过率（eGFR）测量而动态更新。

背景

识别高危肾脏移植受者有助于及时干预以改善结局。我们开发并验证了一个风险预测模型，该模型使用eGFR变化来动态预测3年移植物失败。

方法

该风险预测模型在一个前瞻性多中心队列中开发（2010—2013年），该队列包含逝世供者肾脏移植受者，并在三个独立队列中进行验证（一个登记队列和两个电子病历队列）。采用两阶段方法，首先使用线性混合效应模型估计eGFR趋势，然后将这些趋势应用于逻辑回归模型中预测3年移植物失败。eGFR使用无种族方程计算，移植物失败定义为恢复透析或再次移植，死亡作为删失事件。该模型可在移植后3年内任何时间点使用，预测风险会随着每次新增的eGFR测量而动态更新。

结果

在开发队列中（N=1114），94例（8%）在移植后3年内发生移植物失败。模型的预测准确性随着可用eGFR测量次数的增加而提高。乐观校正后的受试者工作特征曲线下面积（AUC）在移植后3个月为0.70（95%置信区间：0.63—0.77），在移植后30个月达到0.90（95%置信区间：0.85—0.95）。在验证队列中表现有所减弱（3个月AUC范围为0.60—0.64，30个月为0.72—0.78），这可能与eGFR采集方法在不同队列间的差异有关。

结论

该风险预测模型有潜力通过识别可能从密切监测和个性化干预中获益的高危受者来增强移植后护理。

播客

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引言

全球范围内肾脏疾病的患病率持续上升，数百万人受到影响，其中许多人进展为终末期肾病。1,2 肾脏移植是终末期肾病的理想治疗方式，与透析相比，可提供更长的生存期和更好的生活质量。3 然而，可用器官的稀缺限制了移植机会，加之长期结局改善停滞不前，且10%的候诊患者因移植物过早失败而等待再次移植，这些问题使形势进一步复杂化。综合来看，这些发现凸显了识别移植物功能恶化风险移植受者的重要性。4 鉴于肾脏移植受者面临众多风险因素，包括免疫排斥、感染、药物毒性、急性肾损伤事件以及与基础疾病相关的并发症，优化移植受者的结局是一项复杂的挑战。筛选移植物失败高风险受者有助于提供咨询和潜在的治疗方案，以防止病情进展。主要的临床目标是使移植肾尽可能长时间地发挥最佳功能，推迟受者恢复透析或再次移植的需求。

早期识别存在移植物失败风险的移植肾，可潜在地允许及时干预，如更频繁的随访、密切监测移植物损伤及其原因、调整免疫抑制方案，以及能够告知患者可能需要再次移植或再次达到终末期肾病所带来的情感负担。相反，大多数病情稳定的低风险患者可以从移植肾科医生的护理中出院，转回其初级肾科医生处，以确保长期护理的连续性和便利性。鉴于移植后肾小球滤过率轨迹存在相当大的差异，且并非所有低GFR值都与肾功能进行性丧失和移植物丧失相关，因此迫切需要临床决策支持工具。5

开发准确且实用的风险预测模型，有助于为这些临床决策工具提供信息，从而在急性期后实现个性化和优化的移植后护理。这类模型应当力求简洁，使用电子病历中容易获取的数据。经常更新的基于预测模型的临床决策工具能够赋能临床医生，更好地向患者咨询和沟通未来风险，并提供实证支持以支撑其临床评估。6,7

以往的研究探讨了肾脏移植风险预测的各种方法，8,9 包括潜类别模型、10 联合模型、11 部分条件建模、12 随机森林13 和机器学习算法。14 这些模型考虑了广泛的变量，涵盖供者特征、转运因素以及在固定时间点收集或动态更新的受者信息。关注的结局主要聚焦于移植物失败，某些情况下还关注死亡率。然而，现有模型往往面临局限性，例如纳入过多的变量或可能无法在其他数据集或系统中常规采集或获取的变量，这阻碍了其在广泛实施中的实用性。缺失数据也是一个值得关注的问题，特别是当模型依赖于供者和转运变量时，这些变量在电子病历数据中可能无法 readily 获取。模型可能还需要一个临床事件，如移植后移植肾活检，而活检可能直到移植后1年才完成，从而延迟了移植后早期风险估计。9

在本研究中，我们旨在使用容易获取的受者数据开发并验证一个肾脏移植物失败风险预测模型，使其能够随着新信息的出现而动态更新预测风险。通过展示模型的预测性能和可重复性，我们旨在为临床医生提供一个有价值的工具，用于识别早期移植物失败风险患者，以便利用 readily 可获取的电子病历数据优化移植后护理。

方法

队列与数据来源概述

预测模型使用逝世供者研究（DDS）的数据进行拟合，15–19 该研究是一项针对逝世供者及其肾脏受者的多中心前瞻性观察队列研究。模型的性能在三个外部验证回顾性队列中评估：器官获取与移植网络（OPTN）登记队列，以及来自约翰斯·霍普金斯大学和哥伦比亚大学的两个单中心电子病历队列。所有队列中均评估了模型的区分能力和校准性能。

本研究使用了OPTN数据。OPTN数据系统包括美国所有供者、候诊候选人和移植受者的数据，由OPTN成员提交。美国卫生与公众服务部卫生资源与服务管理局对OPTN承包商的活动进行监督。本研究的方法和开展符合《伊斯坦布尔宣言》中关于器官贩运和移植旅游的原则。

开发队列

DDS于2010年5月至2013年12月在五个器官获取组织间纳入了供者。受者数据，包括人口学信息、治疗和结局，在移植时及移植后七个时间点（3、6个月，然后每6个月一次直至移植后3年）提取。对于每个时间点，提取最接近该时间点的两个血清肌酐值。受者种族从OPTN移植候选人工作表中获取。本研究经相关机构审查委员会批准。额外的受者数据从OPTN登记处获取。

验证队列

OPTN登记队列包含2010年1月1日至2017年12月31日接受移植的受者。随访血清肌酐值在6个月时报告，然后在美国器官共享网络受者随访表单上每年报告一次。开发队列中的受者被排除在OPTN登记队列之外。OPTN登记队列的时间范围选择旨在为原始开发队列提供一个时间验证队列。

约翰斯·霍普金斯大学队列包含2014年至2019年的逝世供者肾脏移植受者，血清肌酐值从电子病历中获取。哥伦比亚大学队列包含2017年至2019年的逝世供者肾脏移植受者，血清肌酐值从电子病历中获取。两个电子病历队列中使用了从首次移植后就诊开始的所有可用的门诊血清肌酐值。为确保报告的一致性，受者种族从OPTN移植候选人工作表中获取，以及各机构电子病历中的报告。

电子病历队列限于相应机构已过渡到使用电子病历进行临床护理且至少有3年随访数据可用的年份。

纳入与排除标准

所有队列中，纳入接受首次逝世供者肾脏移植且至少有1次移植后血清肌酐测量的成年受者。整块肾脏移植和多器官移植受者被排除。

结局定义

主要结局为死亡删失的移植物失败，定义为移植后3年内恢复透析或再次移植。在开发队列中，移植物失败从受者病历中提取并用OPTN数据补充。在OPTN登记队列中，移植物失败使用随访受者表单上的移植日期和移植物失败日期确定。在约翰斯·霍普金斯大学和哥伦比亚大学队列中，移植物失败从电子病历中获取。

候选预测变量选择与定义

关键预测变量是所有报告的eGFR，使用无种族慢性肾脏病流行病学协作组方程计算，20 测量至移植后3年。在推导队列和OPTN登记队列中，使用了所有报告的eGFR值。在电子病历队列中，我们只使用了门诊eGFR测量值。

在开发队列中，我们在第二阶段逻辑回归模型中考虑了额外的协变量。候选协变量从先前发表的移植后预测模型中识别，8,10,11,13,14 并限定为所有队列（开发、OPTN和电子病历）中 readily 可获取的协变量。在电子病历队列中，供者和转运特征不能一致获取，且开发和OPTN队列不包含时变随访受者数据（如蛋白尿）。考虑的候选协变量包括受者年龄、糖尿病状态、既往移植史和移植物功能延迟恢复。

统计分析

我们在多中心开发队列中使用所有可用的eGFR测量值开发风险预测模型（图1）。我们使用了一种两阶段方法产生动态更新的预测，该方法最初由Tsiatis等人21 用于时间至事件数据，并经Dandis等人22 修改用于二分类结局。在第一阶段，我们使用所有可用的移植后门诊eGFR测量值，将eGFR对时间进行线性混合效应模型拟合。受者的eGFR时间轨迹由模型随机效应估计值总结：随机截距表示受者术后不久开始时的eGFR，随机斜率量化eGFR轨迹（即eGFR随时间的变化趋势）。在第二阶段，我们使用第一阶段线性混合模型估计的受者eGFR轨迹，拟合一个预测移植物失败的逻辑模型。更多细节见补充方法。

开放多媒体窗口：图1——开发队列中风险预测模型的开发与预测。示意图展示（A）模型开发和（B）实施。在每个示意图中，一条彩色线代表一例受者示例。P(graft failure)，移植物失败概率。

在开发队列中，我们在第二阶段逻辑回归模型中考虑了四个额外的受者协变量（受者年龄、糖尿病[有/无]、既往实体器官移植[有/无]和移植物功能延迟恢复[有/无]），并检查了纳入协变量后预测性能的差异。两个最有前景的候选模型是不含任何额外协变量的第二阶段逻辑模型和仅纳入年龄作为额外协变量的模型。这两个候选模型被推进到验证数据集上进行评估。

我们在移植后3年内的各个时间点评估模型的预测性能，使用受试者工作特征曲线下面积（AUC）。在每个时间点，我们排除在该时间点前已发生移植物失败或死亡的受者，仅在剩余有风险受者中评估预测性能。使用校准图评估观察到的移植物失败结局与预测结局之间的一致性。在每个队列中，使用每位受者最后一次可用的eGFR测量值及对应的3年内移植物失败预测风险。

在评估开发队列中的模型性能时，我们使用Harrell等人23 描述的Bootstrap乐观校正程序，以解决在训练模型使用的同一数据上评估预测模型所产生的偏倚（补充图1）。我们首先拟合两阶段模型并为开发数据集生成预测，产生一个"表观"AUC。然后我们在受者水平上对有放回地重抽样原始数据，形成Bootstrap数据集，重复上述两阶段建模和预测过程，为Bootstrap数据集生成一个表观AUC。

我们还对原始数据集应用了自助法（bootstrap）模型，并计算了其AUC值；该AUC值与原始数据集上表面AUC之间的差值即为对AUC乐观偏差的估计。我们重复自助法程序100次，并对乐观偏差估计取平均值作为最终估计值。然后我们将此值从原始数据集上的表面AUC中减去，以生成开发数据的乐观偏差校正AUC。在开发队列中，我们估计了候选模型的AUC，这些模型在第二阶段逻辑回归模型中包含可能的协变量，仅选取了AUC有所提高的两个最有前景的候选模型用于验证。候选模型是在将其应用于任何验证队列之前，基于其在开发队列中的表现进行选择的。在验证队列中，我们评估了两个候选模型：一个是第二阶段逻辑回归模型（不包含任何额外协变量），另一个则纳入了受者年龄。开发队列中的系数被应用于三个验证队列。在每个时间点，通过计算仍处于风险中的受者中的AUC来评估模型的预测性能。数据准备和分析使用SAS 9.4和R 4.2完成。

**结果**

**开发队列**

前瞻队列包括1114例肾脏移植受者，平均年龄54岁。39%的队列成员为女性，37%为白人，45%为黑人，5%为亚裔。在3年内有94例（8%）发生移植物失功（图2和表1）。在移植后3年内，每位受者随访eGFR（估算肾小球滤过率）测量的中位数为13次（第25–75百分位，11–14次）。

**图2 队列示意图。灰色矩形代表开发队列。蓝色矩形代表验证队列。*开发队列的受者被排除在OPTN登记库验证队列之外。DDS， deceased donor study；OPTN，Organ Procurement and Transplantation Network；EMR，电子病历。**

**表1 队列特征**

| 受者特征a | 开发队列（n=1114） | 验证队列 |
|---|---|---|
| | | OPTN登记库（n=79,443） | Johns Hopkins（n=844） | Columbia（n=240） |
| **移植时特征** | | | | |
| 年龄（岁）— 均值（SD） | 54（13） | 52（14） | 54（14） | 53（13） |
| <30岁 | 60（5%） | 5630（7%） | 36（3%） | 13（5%） |
| 30–49岁 | 337（30%） | 24,728（31%） | 270（32%） | 57（24%） |
| 50–64岁 | 469（42%） | 32,857（41%） | 324（38%） | 124（52%） |
| 65岁以上 | 248（22%） | 16,228（20%） | 214（25%） | 46（19%） |
| 女性 | 438（39%） | 31,559（40%） | 347（41%） | 96（40%） |
| 种族b | | | | |
| 亚裔 | 54（5%） | 5343（7%） | 21（3%） | 17（7%） |
| 黑人 | 503（45%） | 26,682（34%） | 434（51%） | 72（30%） |
| 其他 | 117（11%） | 15,419（19%） | 98（12%） | 81（34%） |
| 白人 | 440（40%） | 31,999（40%） | 291（35%） | 70（29%） |
| **移植后特征** | | | | |
| 3年内移植物失功 | 94（8%） | 3907（5%） | 54（6%） | 15（6%） |
| 3年内死亡 | 60（5%） | 5002（6%） | 64（8%） | 21（9%） |
| 每位受者eGFR测量次数 | 12（10–12） | 3（3–3） | 58（41–73） | 42（21–60） |
| 每位受者首次eGFR测量时间（月） | 2.5（2.3–2.7） | 6（6–6） | 0.4（0.3–0.57） | 0.03（0.03–2.03） |

数据以均值（SD）、n（%）或中位数（第25–75百分位）呈现。OPTN，器官获取和移植网络。

a 预测模型仅使用eGFR测量值（表2）。受者年龄是唯一纳入补充预测模型的受者特征（补充表1）。

b 受者种族信息来自器官获取和移植网络移植候选人工作表以及各机构电子病历中的报告。

开发队列中所有可用的eGFR测量值均被用于开发两阶段模型（图1A），该模型可应用于移植后3年内具有任意数量随访eGFR测量的受者（图1B）。在开发队列中，两阶段模型表现出良好的校准性（补充图2）。在第二阶段逻辑回归模型中，较高的起始eGFR（第一阶段截距）和更陡的正斜率eGFR变化（第一阶段斜率）均与3年移植物失功能降低的风险相关（表2）。模型的预测准确性（以乐观偏差校正AUC衡量）随时间推移而提高，从3个月时的0.70（95%置信区间[CI]，0.63至0.77）提升至30个月时的0.90（95% CI，0.85至0.95）（表3）。当将受者年龄纳入第二阶段逻辑回归模型时，模型表现相似（补充表1）。

**表2 在开发队列（n=1114）中开发的两阶段预测模型**

| 参数 | 系数 | 标准误 | 95% CI |
|---|---|---|---|
| **第一阶段混合模型** | | | |
| 固定截距 | 54.6 | 0.66 | 53.3 至 55.9 |
| 固定斜率 | ?0.034 | 0.022 | ?0.077 至 0.009 |
| 随机截距方差 | 462.6 | | |
| 随机斜率方差 | 0.429 | | |
| 随机效应协方差 | ?4.23 | | |
| 残差方差 | 63.1 | | |
| **第二阶段逻辑回归模型** | | | |
| 截距 | ?4.80 | 0.358 | ?5.51 至 ?4.10 |
| 随机截距系数 | ?0.14 | 0.013 | ?0.162 至 ?0.111 |
| 随机斜率系数 | ?3.47 | 0.332 | ?4.12 至 ?2.82 |

预测移植后3年内的非死亡删失移植物失功采用两阶段方法。表中的拟合模型估计值在开发队列中开发，可使用移植后3年内所有可用的eGFR测量值进行预测。CI，置信区间；Coef，系数。参见图1A了解模型开发示意图，参见图1B了解模型实施示意图。参见表3了解该模型在三个验证队列中的验证结果。

**表3 动态风险预测模型对移植物失功的AUC随时间变化**

| 移植后月数 | 开发队列（n=1114） | 验证队列 |
|---|---|---|
| | 仍在风险中人数（n事件） | 乐观偏差校正AUC（95% CI） | OPTN登记库（n=79,443） | Johns Hopkins（n=844） | Columbia（n=240） |
| | | | 仍在风险中人数（n事件） | AUC（95% CI） | 仍在风险中人数（n事件） | AUC（95% CI） | 仍在风险中人数（n事件） | AUC（95% CI） |
| 3 | 1086（105） | 0.70（0.63–0.77） | NA | NA | 833（52） | 0.64（0.56–0.72） | 191（11） | 0.60（0.42–0.79） |
| 6 | 1073（98） | 0.74（0.67–0.80） | 79,095（9691） | 0.70（0.69–0.71） | 828（49） | 0.65（0.57–0.74） | 215（12） | 0.61（0.44–0.79） |
| 12 | 1048（86） | 0.80（0.74–0.86） | 77,991（9114） | 0.74（0.73–0.75） | 811（40） | 0.70（0.61–0.79） | 225（13） | 0.69（0.54–0.84） |
| 18 | 1032（74） | 0.83（0.77–0.89） | NA | NA | 797（30） | 0.74（0.65–0.84） | 219（8） | 0.74（0.55–0.94） |
| 24 | 1013（64） | 0.88（0.84–0.92） | 75,020（7557） | 0.80（0.79–0.81） | 785（25） | 0.74（0.63–0.85） | 212（2） | 0.75（0.42–1.00） |
| 30 | 995（51） | 0.90（0.85–0.95） | NA | NA | 759（14） | 0.78（0.63–0.93） | 209（2） | 0.73（0.35–1.00） |

AUC，ROC曲线下面积；CI，置信区间；NA，该移植后时间段无可用eGFR测量值；OPTN，器官获取和移植网络。

N（仍在风险中）= 该时间点至少有一次随访eGFR测量值且未发生移植物失功、未死亡的受者人数。

N（事件）= 仍在风险中的受者中在移植后3年内发生移植物失功的人数。

**验证队列**

OPTN登记库队列包括79,443例受者，其中3907例（5%）在3年内发生移植物失功。每位受者随访eGFR测量的中位数为3次（第25–75百分位，3–3次）。该模型在此队列中的表现低于开发队列，AUC从6个月时的0.70（95% CI，0.69至0.71）变化至24个月时的0.80（0.78–0.81）（表3）。

我们进一步使用两家学术移植中心的EMR数据评估了预测模型。两个队列的3年移植物失功能率相当（Hopkins队列为6%，844例受者；Columbia队列为6%，240例受者），且受者人口学特征与开发队列和OPTN队列相似（表1）。在EMR队列中，每位受者随访血清肌酐测量的中位数远高于开发队列和OPTN登记库队列，因为这些数据来自EMR系统。Hopkins队列的中位数为58次（第25–75百分位，41–73次），Columbia队列为42次（21–60次）。该模型在两个EMR验证队列中的校准性稍差（补充图2），但在后期表现良好，在Hopkins队列中18个月时AUC达到0.74（95% CI，0.64至0.84），在Columbia队列中18个月时达到0.74（95% CI，0.55至0.93）。当将受者年龄纳入第二阶段逻辑回归模型时，模型表现相似（补充表1）。在Columbia队列中以12%为18个月的截断值时，阴性预测值（NPV）为98%（特异性87%，敏感性63%）。Hopkins队列在18个月时以8%为截断值的性能特征相似（NPV 87%，特异性90%，敏感性37%）。

**讨论**

在本研究中，我们开发和验证了一个用于肾脏移植物失功的动态风险预测模型，该模型使用易于获取的受者数据和两阶段统计方法。该模型在开发队列中预测3年内移植物失功表现出高准确性，AUC随时间推移而提高，在移植后30个月时达到0.90。该模型在12个月时的NPV超过90%，能够早期识别低风险受者，使移植中心能够将其转至与初级保健医生或社区肾脏病学家的协作护理模式。这表明该模型能有效识别早期移植物失功能高风险的受者，这些受者可能受益于更密切的监测和其他针对性干预措施。

该模型在外部验证队列中的表现有所下降，特别是在移植后早期数月。这可能是由于数据可用性和采集实践的差异所致，尤其是OPTN登记库队列中每位受者的eGFR测量次数较少（手动选取用于报告），而来自Johns Hopkins和Columbia的EMR队列则有更多测量数据。尽管如此，该模型在后期月份仍表现出良好的区分能力，AUC一般超过0.70。这表明随着更多eGFR数据的可获得性提高，模型性能随之改善，突显了整合纵向eGFR趋势进行准确风险预测的重要性。在移植后12个月时，开发队列的乐观偏差校正AUC（0.80 [0.74至0.86]）与外部美国验证队列中报告的iBox C统计量（0.80 [0.76至0.84]）相似[9]；然而，我们的模型仅使用eGFR测量值，并应用于所有至少有一次血清肌酐测量的受者，而iBox 8变量模型则应用于接受移植物活检作为标准护理一部分的受者。

本研究的临床意义显著。通过早期识别高风险受者，临床医生可以识别出需要更多集中临床关注的患者，制定针对性的干预措施，以更早地识别移植物损伤和其他并发症，从而改善移植物功能并可能降低早期移植物失功能的风险。这可能包括更密切的移植物监测、药物调整、肾脏活检、对感染性并发症（如BK病毒和巨细胞病毒）的监测，或使用非侵入性生物标志物（如供体来源的游离DNA或分子显微镜诊断系统）。该模型可用于对受者进行不同级别的护理分层，可能使部分低风险患者由普通肾脏病学家随访，从而为高风险个体释放移植门诊资源。此外，该模型可帮助临床医生为患者提供咨询，提供移植物失功能风险的客观衡量。鉴于在基于价值的模型中（如增加器官移植可及性）寻找长期功能预测因子的兴趣日益增加，这种使用广泛且易于获取的、频繁的的临床测量指标的方法应受到临床医生和政策制定者的特别关注[24]。

本研究具有多项优势。使用前瞻性多中心队列进行模型开发增强了模型的普适性。两阶段方法允许高效估计个体的eGFR趋势，并灵活建模eGFR与移植物失功之间的关联。在外部队列中的验证提供了该模型在不同环境下表现的重要证据。我们也承认本研究的局限性。仅依赖血清肌酐进行eGFR估计可能因肌肉量、年龄和饮食摄入等因素引入一定的变异性；然而，由于第一步线性混合模型中估计了个体eGFR轨迹，这些差异应被最小化。移植后不久发生的移植物失功由于可用的eGFR测量值较少而更难准确预测。排除供体和运输变量可能限制了模型在早期移植期的预测能力，因为这些因素在此阶段最具影响力。该模型预测的移植物失功未考虑死亡因素。由于所有队列缺乏相关数据，受者随时间变化的合并症和实验室测量值未被纳入。尽管承认这一局限性，我们的目标是开发一个精简模型，可在使用EMR系统中易于获取的数据的基础上在临床实践中轻松实施，并提供超出早期围手术期的信息。EMR数据可能不包含卫生系统之外发生的信息，导致受者结局评估不完整并可能产生选择偏倚。

未来研究应探讨整合受者临床事件（如急性排斥反应、BK病毒感染和住院）以及蛋白尿或其他随时间变化的实验室测量值，可能提高其早期预测准确性。还应进一步探索模型的优化，以改善早期移植期的风险分层表现。实施该模型在临床实践中的效果也应进行评估，以了解其对患者结局和资源利用的影响。

此外，该方法还可调整用于预测其他重要的移植后结局，如死亡率和生活质量，或扩展以纳入时间至事件结局。综上所述，我们已开发并验证了一种用于肾移植物失功的动态风险预测模型，该模型利用易于获取的受者数据和纵向 eGFR 趋势。该模型表现出良好的预测准确性，并具有通过识别可能从个性化干预中受益的高风险受者来改善移植后护理的潜力。为了充分实现该模型对患者结局的潜在影响，有必要进行进一步的研究和临床实施。