肺类癌经综合基因组学分析检出KRAS G12C突变并对sotorasib产生应答：一例病例报告

《Rare Tumors》：Pulmonary carcinoid harboring a KRAS G12C mutation identified through comprehensive genomic profiling and responding to sotorasib: A case report

　　

肺类癌是胃肠道神经内分泌肿瘤（NET）G1-2的肺部对应病变，可发生远处转移导致预后不良并需化疗，携带驱动基因突变的病例报道有限。一名60余岁男性因疑诊肺癌就诊于JA Onomichi General Hospital；正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）示右肺上叶24 mm结节伴异常1?F-氟代脱氧葡萄糖摄取，支气管镜检提示腺癌。原计划按IA3期肺腺癌手术，术中见胸膜播散改为探查术，胸膜播散组织病理符合NET G2，确诊为非典型类癌。卡铂联合依托泊苷治疗10个月后行挽救性右肺上叶切除及胸膜播散灶切除，组织学示乳头状腺癌邻NET G2。术后3个月CT见肝后段转移，腹腔镜肝切除标本为无腺癌成分的NET G2；肝切除后4个月PET/CT示多发淋巴结转移，序贯卡铂+依托泊苷、everolimus、amrubicin均进展。研究人员对肝转移灶行综合基因组学分析（CGP），FoundationOne CDx检出KRAS G12C突变，启用sotorasib（960 mg每日一次）。用药1年无严重不良事件，肝转移灶退缩，肿瘤标志物下降。研究人员认为sotorasib对KRAS G12C阳性肺类癌有效，因肺NET极少携驱动突变，可考虑CGP检测。

研究背景与立题依据

肺类癌（pulmonary carcinoid）属于肺原发神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumor, NET），按有丝分裂计数和坏死情况分为典型类癌（typical carcinoid，对应NET G1）与非典型类癌（atypical carcinoid，对应NET G2）。该类肿瘤总体属低至中级别恶性，但非典型类癌可远处转移、预后差，且至今尚无标准化疗方案。在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）中常规检测驱动基因与程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1, PD-L1）以指导靶向或免疫治疗，但肺类癌中驱动突变极少见，已有下一代测序（next-generation sequencing, NGS）研究提示仅约2.5%肺类癌携可靶向驱动突变（如KRAS、ALK、RET、BRAF等）。由于肺NET罕见驱动变异、缺乏靶向先例，临床多在化疗失败后陷入无药可选境地。本研究由日本JA Onomichi General Hospital研究人员报告，旨在通过一个经综合基因组学分析（comprehensive genomic profiling, CGP）发现KRAS G12C突变并成功应用KRAS G12C抑制剂sotorasib的肺非典型类癌合并腺癌成分病例，论证对肺NET开展CGP的价值及sotorasib跨组织学谱系的疗效可能。论文发表于《Rare Tumors》。

主要关键技术方法

研究人员采用单中心真实世界临床路径：以2019年5月就诊的1例60余岁吸烟男性为对象，历经胸片发现结节、PET/CT定位、支气管镜经支气管肺活检（transbronchial lung biopsy）、探查术胸膜播散灶活检、挽救性右肺上叶切除、腹腔镜肝转移灶切除、复发后肝转移灶再次穿刺活检等多时间点取样；组织学依据有丝分裂数（每2 mm2）/Ki-67指数/TTF-1等神经内分泌标记（chromogranin A、synaptophysin、CD56、NSE）行NET G1/G2分型与碰撞瘤鉴别；分子层面于疾病进展期对肝转移NET G2成分送FoundationOne CDx（CGP平台）检出KRAS G12C；治疗上序贯卡铂+依托泊苷、everolimus、amrubicin后换用sotorasib 960 mg每日一次，并以CT影像退缩、CEA动态、不良事件评估部分缓解（partial response, PR）与耐受性。

研究结果

引言（Introduction）：界定肺类癌与胃肠NET G1/G2对应关系，指出非典型类癌可转移；强调肺类癌驱动突变率极低（Waliany等报道321例中KRAS突变1.2%），靶向治疗证据空白，引出CGP在肺NET中的潜在作用。

病例描述（Case description）：60余岁吸烟男性，初始支气管活检报腺癌，开胸见胸膜播散改探查，播散灶病理为NET G2（非典型类癌）；卡铂+依托泊苷6周期后行挽救手术，原发灶为乳头状腺癌与NET G2并列、无组织过渡区，符合碰撞瘤（collision tumor）而非真正混合神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm, MiNEN）；术后3个月肝后段转移，肝切标本纯NET G2；再4个月多发淋巴结转移，序贯二线化疗、everolimus、amrubicin均进展；肝穿CGP示转移NET G2携KRAS G12C，起sotorasib后肿瘤标志物速降、肝转移退缩达PR，1年无严重不良事件，因腹泻疲劳减至480 mg每日一次仍维持应答。

讨论（Discussion）：本例为含腺癌成分的肺非典型类癌，但所有转移灶活检均为NET G2，CGP仅在NET成分检出KRAS G12C，提示该突变可能是转移类癌克隆驱动事件；对比Saiki等既往同突变肺类癌用sotorasib因肝损停药死亡之例，本研究对象无免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）前置、且无STK11/KEAP1共突变，可能是疗效持久与耐受较好的分子背景差异；研究人员指出肺类癌CGP虽阳性率低，但一旦检出KRAS G12C等可行动突变即可跨适应证获益，LCNEC/SCLC中亦有KRAS G12C零星报道，CGP应纳入肺NET晚期二线决策；若sotorasib失效，生长抑素受体阳性者可考虑1??Lu-dotatate。

结论（Conclusion）翻译：携带KRAS G12C突变的肺类癌极为罕见，但sotorasib可能有效；即便在类癌中，CGP也可作为制定治疗策略的有前景工具。

讨论部分总结

研究人员在讨论中系统厘清了肺类癌命名沿革（WHO 2000年后胃肠称NET，肺仍沿用carcinoid）、碰撞瘤与MiNEN的鉴别（本例两成分无过渡区故归碰撞瘤）、CGP在NSCLC可补伴随诊断漏检而在肺NET更属探索性补充；通过对比已有SCLC/NSCLC中KRAS G12C靶向数据及CodeBreaK 100中KEAP1/STK11负向修饰效应，解释个例疗效差异不否定靶点本身价值；并提出肺NET治疗地图——化疗/everolimus/amrubicin失败后可借CGP转入sotorasib，或借生长抑素受体显像转入1??Lu-dotatate，把“罕见突变+跨谱系靶向”作为破局路径。全文未脱离单病例证据级别，但为肺类癌靶向可行性与CGP适应范畴提供了临床锚点。