综述：肌萎缩侧索硬化症患者睡眠障碍的患病率及相关因素：系统评价与meta分析

《Frontiers in Neurology》：Prevalence of and associated factors for sleep disorders in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review and meta-analysis

　　

背景：睡眠障碍是肌萎缩侧索硬化（ALS）患者常见的非运动症状，可能与其呼吸肌无力、神经退行性改变及睡眠结构紊乱相关。现有研究报告了ALS患者睡眠障碍患病率的显著变异性，关于相关因素的发现仍不一致。因此，本研究旨在通过meta分析整合现有证据，以进一步阐明睡眠障碍的患病率及其临床相关因素。方法：研究人员检索了PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library从建库至2026年1月10日的文献。纳入涉及临床诊断为成人ALS患者的横断面研究、队列研究和病例对照研究。采用随机效应模型估计睡眠障碍的合并患病率。根据性别、起病部位、年龄、病程、体质指数（BMI）、基于《国际睡眠障碍分类》第三版文本修订版（ICSD-3-TR）的睡眠障碍类别、睡眠相关治疗状态及评估方法（多导睡眠监测[PSG]与基于问卷的评估）进行亚组分析。结果：共纳入31项研究，涉及2762例ALS患者。睡眠障碍的合并患病率为50%（95%置信区间[CI]，45–56%）。睡眠障碍患者的年龄显著大于无睡眠障碍患者（均数差[MD] = 3.72岁，95% CI，2.39–5.05），而性别、体质指数（BMI）、病程或起病部位未见显著相关性。不同ICSD-3-TR类别间的患病率差异无统计学意义（p = 0.7367），而基于问卷的研究所得的合并患病率显著高于基于PSG的研究（p = 0.0367）。敏感性分析证实了结果的稳健性。结论：约半数ALS患者存在睡眠障碍。年龄可能与睡眠障碍的发生相关，而性别、BMI、病程或起病部位未见显著关联。临床管理中应加强睡眠问题的常规筛查和早期干预。仍需要大规模、多中心前瞻性研究以进一步阐明其潜在机制和临床意义。系统评价注册：可公开访问的注册网址：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420261287352。该系统评价已在PROSPERO注册（注册号：CRD420261287352）。

1 Background

肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种进行性、致死性神经退行性疾病，以大脑皮层、脑干和脊髓中上、下运动神经元的进行性变性丢失为特征。随疾病进展，患者逐渐出现肌无力、肌萎缩、构音障碍和吞咽困难，最终多死于呼吸衰竭。全球年发病率约为1–2/100 000人，患病率约4–6/100 000人。尽管遗传学和分子机制研究取得进展，但仍缺乏显著延缓病程的有效治疗，多数患者在症状出现后3–5年内死亡。近年来研究显示，ALS本质上是一种多系统受累的神经退行性疾病，除运动障碍外，还可出现认知下降、情绪障碍、自主神经功能障碍和睡眠障碍等非运动症状。睡眠障碍是其中最常见且具有临床意义的非运动表现之一，可发生于病程早期，表现为失眠、睡眠呼吸障碍、夜间低通气、不宁腿综合征（RLS）和昼夜节律紊乱等。其病理生理机制可能涉及呼吸肌进行性无力导致夜间低通气和二氧化碳潴留、球部肌功能障碍降低上气道稳定性、ALS相关神经退行性改变累及脑干和丘脑等睡眠调节中枢，以及疼痛、痉挛、焦虑和抑郁等因素的加重作用。然而，现有证据多来自单中心、小样本观察性研究，研究人群、疾病阶段和睡眠评估方法存在差异，限制了结果的代表性和外推性。因此，本研究通过系统评价和meta分析整合现有证据，旨在估计ALS患者睡眠障碍的总体患病率并明确相关临床因素。

2 Methods

本研究遵循PRISMA 2020指南实施，方案已在PROSPERO注册（注册号：CRD420261287352）。

2.1 Search strategy

研究人员系统检索了PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of Science，检索时间从建库至2026年1月10日。检索策略结合医学主题词（MeSH）和自由词，以“肌萎缩侧索硬化（ALS）”和“睡眠”为核心概念，并纳入“dyssomnias”和“insomnia”等相关同义词和扩展词，不限制语言和 publication type。

2.2 Eligibility criteria and study selection

纳入标准包括：临床诊断为ALS且年龄≥18岁的患者，涵盖不同疾病阶段；研究需提供至少一项可提取数据，包括睡眠障碍患病率或可计算数据、有或无睡眠障碍患者的人口学/临床特征比较数据（如年龄、性别、BMI、病程、起病部位），或球部起病与非球部起病患者睡眠相关参数（总睡眠时间[TST]、睡眠效率[SE]、快速眼动睡眠百分比[REM%]、呼吸暂停低通气指数[AHI]、深睡眠期百分比[N3%]、呼吸紊乱指数[RDI]）的比较数据。研究设计包括横断面研究、观察性队列研究（仅纳入基线数据）和病例对照研究。排除综述、系统评价、meta分析、病例研究、指南、信件和会议摘要，以及无睡眠结局指标或数据不可提取的研究；同时排除专门从睡眠门诊招募的ALS患者（如已诊断为失眠或阻塞性睡眠呼吸暂停）以避免选择偏倚。两名研究者独立筛选标题、摘要和全文，第三名研究者负责数据汇总和复核。

2.3 Data acquisition

两名研究者使用预先设计的标准化Excel表格独立提取数据并交叉核对。提取内容包括：第一作者、发表年份、国家/地区、研究设计、样本量、平均年龄、性别比例、BMI、病程、起病部位、ALS诊断标准，以及睡眠障碍患病率和相关临床变量。

2.4 Risk of bias assessment

采用美国国立卫生研究院（NIH）国家心肺血液研究所（NHLBI）推荐的质量评价工具。横断面和观察性队列研究使用含14个条目的工具，评估选择、信息/测量、混杂、时间顺序、观察者、失访和统计功效等方面的偏倚；病例对照研究使用含12个条目的工具，评估选择、信息、回忆、观察者、混杂和统计功效等偏倚。两种工具将研究总体质量分为好、一般、差三级。

2.5 Data synthesis

采用R 4.2.2进行统计分析。首先对睡眠障碍总体患病率进行meta分析，使用I²统计量和Q检验评估异质性，当I²>50%或p<0.05时认为存在显著异质性，采用随机效应模型（DerSimonian–Laird法），否则采用固定效应模型。进一步按性别（男、女）和起病部位（球部起病、非球部起病）计算亚组合并患病率，并进行组间差异检验。为确定潜在相关因素，比较有与无睡眠障碍ALS患者间的年龄、病程和BMI差异，并比较球部起病与非球部起病患者的睡眠参数差异，连续变量以均数差（MD）和95%置信区间表示。采用逐一剔除（leave-one-out）法进行敏感性分析，所有检验均为双侧，p<0.05被认为有统计学意义。

3 Results

3.1 Results of study selection

初步检索共获得3939条记录（PubMed 585条、Embase 1584条、Cochrane Library 185条、Web of Science 1585条）。排除1125条重复记录后，筛选了2814条标题和摘要，排除2630条与主题无关的文献。随后评估184篇全文，其中6篇因无法获取全文被排除；经全文筛选，再排除147篇（非ALS研究人群48篇、未报告睡眠结局或数据不可提取61篇、研究设计不符合纳入标准38篇）。最终纳入31项研究，涉及2762例ALS患者。

3.2 Basic characteristics and risk of bias assessment

纳入的研究发表于1991年至2025年，涵盖横断面、队列和病例对照设计，区域主要来自中国、美国、意大利、德国、日本、印度和葡萄牙等。ALS患者平均年龄约51–68岁，大多数研究男性比例高于女性（49.3%–80.0%），报告BMI的研究中平均BMI多在23–26 kg/m²，球部起病比例约为14.3%–83.0%，睡眠障碍患病率范围为14.3%–80.8%，病程约为9.0–58.8个月。纳入研究覆盖多种ICSD-3-TR睡眠障碍类别，主要为失眠障碍和睡眠相关呼吸障碍。在29项横断面或观察性队列研究中，17项质量好，11项一般，1项差；2项病例对照研究中1项好、1项一般。总体而言，大多数纳入研究质量良好或一般，表明总体偏倚风险低至中等。

3.3 Summary of findings

3.3.1 Overall prevalence of sleep disorders in ALS patients

共31项研究、2762例ALS患者纳入分析。各研究报告的睡眠障碍患病率变异较大，范围从14.3%至80.8%。由于研究间异质性显著（I²=85.6%，p<0.0001），采用随机效应模型进行合并。结果显示，ALS患者睡眠障碍的总体合并患病率为50%（95% CI：45–56%），即约半数ALS患者存在不同程度的睡眠障碍。敏感性分析表明结果稳健。

3.3.2 Subgroup analysis by sex

按性别进行亚组分析，涉及28项研究共1336例ALS患者（男性767例，女性569例）。男性合并患病率为59%（95% CI：50–68%），女性为55%（95% CI：45–65%），组间差异无统计学意义（χ²=0.33，df=1，p=0.5679），提示性别与ALS患者睡眠障碍的发生无明显关联。

3.3.3 Subgroup analysis by the site of onset

按起病部位分为球部起病与非球部起病亚组。球部起病亚组纳入11项研究、281例患者，合并患病率为54%（95% CI：47–61%），异质性较低（I²=31.5%，p=0.147）；非球部起病亚组纳入11项研究、746例患者，合并患病率为51%（95% CI：40–62%），异质性较高（I²=83.4%，p<0.001）。组间差异无统计学意义（χ²=0.21，df=1，p=0.6463），提示起病部位与睡眠障碍患病率无明显相关。

3.3.4 Age differences between individuals with and without sleep disorders

共9项研究纳入分析，包括561例有睡眠障碍和388例无睡眠障碍的ALS患者。研究间异质性中等（I²=45.4%，p=0.066），采用固定效应模型。结果显示，有睡眠障碍患者的平均年龄显著高于无睡眠障碍患者，合并MD为3.72岁（95% CI：2.39–5.05），提示年龄可能是睡眠障碍发生的相关因素。

3.3.5 Differences in disease duration between individuals with and without sleep disorders

共5项研究纳入分析，涉及474例有睡眠障碍和317例无睡眠障碍的ALS患者。研究间无异质性（I²=0%，p=0.736），采用固定效应模型。结果显示，两组间病程差异无统计学意义（MD=0.14个月，95% CI：?1.26–1.55）。

3.3.6 Differences in BMI between individuals with and without sleep disorders

共5项研究纳入分析，包括282例有睡眠障碍和198例无睡眠障碍的ALS患者。研究间异质性低（I²=28.9%，p=0.2287），采用固定效应模型。结果显示，两组间BMI差异无统计学意义（MD=0.50 kg/m²，95% CI：?0.12–1.12）。

3.3.7 Comparison of sleep parameters between bulbar-onset and non-bulbar-onset ALS patients

比较球部起病与非球部起病ALS患者的睡眠参数，各指标均未显示出统计学显著差异。具体而言，TST（MD=?1.53，95% CI：?44.34至61.28，I²=71.9%）和SE（MD=?0.44，95% CI：?12.12至10.83，I²=82.6%）均无显著差异，且异质性较高；REM%（MD=?1.85，95% CI：?3.95至0.26，I²=30.6%）、AHI（MD=?3.11，95% CI：?8.19至1.96，I²=19.2%）、RDI（MD=4.21，95% CI：?0.67至9.09，I²=31.2%）和N3%（MD=1.25，95% CI：?1.59至4.09，I²=0%）也均无显著差异。

3.3.8 Differences in the prevalence of sleep disorders according to the ICSD-3-TR classification

根据ICSD-3-TR分类，15项研究（1724例患者）归类为失眠障碍，个体研究患病率范围34%–70%，合并患病率为53%（95% CI：47–59%；I²=76.3%）；15项研究（997例患者）归类为睡眠相关呼吸障碍，个体患病率范围14%–81%，合并患病率为48%（95% CI：38–59%；I²=83.3%）；1项研究（41例患者）归入异态睡眠，报告患病率为54%（95% CI：37–69%）。三类别间差异无统计学意义（χ²=0.61，df=2，p=0.7367）。异态睡眠类别仅由单项研究代表，其估计值应谨慎解读。

3.3.9 Exploratory subgroup analysis according to study-level reported sleep-related treatment status

根据研究层面报告的睡眠相关治疗状态进行探索性亚组分析：16项研究（1658例患者）未报告治疗信息，合并患病率47%（95% CI：40–55%；I²=84.7%）；9项研究（613例患者）报告使用无创通气，合并患病率56%（95% CI：47–65%；I²=74.0%）；4项研究（350例患者）报告药物治疗，合并患病率50%（95% CI：29–71%；I²=81.8%）；1项研究（100例患者）报告混合睡眠相关治疗，患病率59%（95% CI：49–69%）；1项研究（41例患者）报告无睡眠相关治疗，患病率54%（95% CI：37–69%）。各治疗状态类别间差异无统计学意义（χ²=4.01，df=4，p=0.4042）。由于研究层面报告干预并不代表所有参与者均接受该干预，且个体水平治疗信息通常不可用，该结果应谨慎解读，不能视为治疗效果证据。

3.3.10 Differences in the prevalence of sleep disorders according to the sleep assessment method

根据患病率估计所对应的评估方法，14项研究（948例患者）采用PSG评估，个体研究患病率范围14%–68%，合并患病率为44%（95% CI：35–54%；I²=80.9%）；17项研究（1814例患者）采用问卷评估，个体患病率范围34%–81%，合并患病率为56%（95% CI：50–61%；I²=74.7%）。两亚组间差异有统计学意义（χ²=4.36，df=1，p=0.0367），表明基于问卷的研究所得的合并患病率显著高于基于PSG的研究。

4 Discussion

本系统评价与meta分析纳入31项研究共2762例ALS患者，综合评估了睡眠障碍的患病率及相关临床因素。结果显示，睡眠障碍在ALS患者中高度普遍，约半数患者受累，提示睡眠功能障碍是病程中重要的非运动表现，应在临床管理中常规进行睡眠评估和早期多学科干预。亚组分析提示年龄可能是与睡眠障碍相关的临床因素，而性别、病程、BMI和起病部位未见显著相关性。各ICSD-3-TR类别间患病率大致相近，但异态睡眠的估计仅基于单项研究，需谨慎解读。

本研究结果与既往研究一致，进一步支持ALS患者睡眠障碍的高患病率。年龄与睡眠障碍的关联可能反映老化本身引起睡眠结构改变，如慢波睡眠减少、夜间觉醒增加和睡眠连续性下降，同时睡眠呼吸障碍在普通人群中的患病率随年龄增加而上升，ALS相关呼吸肌无力和夜间低通气可能放大这一效应。此外，老年ALS患者常合并更多共病、功能限制和情绪问题，这些因素可共同加重睡眠障碍。但该发现需谨慎解释，因为年龄的影响可能部分反映疾病严重程度、呼吸受累或共病负担；未来需大样本前瞻性研究加以证实。

ALS患者睡眠障碍的发生可能涉及多种病理生理机制。首先，疾病进展导致膈肌和其他呼吸肌功能受损，使患者更易出现夜间低通气和睡眠期间二氧化碳潴留，进而引起频繁觉醒、睡眠结构破坏和日间功能受损。其次，球部起病患者咽部和喉部肌肉功能下降及上气道稳定性降低，可能增加阻塞性睡眠呼吸暂停和其他睡眠相关呼吸障碍的风险，并与夜间缺氧、睡眠碎片化和日间嗜睡相关。此外，ALS相关神经退行性改变可累及脑干、丘脑和下丘脑等睡眠调节关键结构，干扰正常睡眠-觉醒节律；下丘脑萎缩及黑色素浓缩激素（MCH）/食欲素轴失衡可能从中枢机制层面解释睡眠异常。类淋巴系统功能障碍也可能损害睡眠期间代谢废物和某些病理蛋白的清除，与TDP-43相关蛋白病理及临床严重度存在联系。同时，肌肉痉挛、疼痛、焦虑和抑郁等伴随症状可进一步影响睡眠连续性和质量。因此，ALS患者的睡眠障碍并非单一机制所致，而是呼吸肌无力、上气道功能障碍、中枢睡眠调节网络受累、类淋巴系统功能障碍和伴随症状等多因素相互作用的结果。

本研究存在较高的异质性，可能源于多种因素。各研究采用的睡眠评估工具不同，部分使用主观量表（如匹兹堡睡眠质量指数[PSQI]、爱普沃斯嗜睡量表[ESS]），部分使用PSG客观评估；主观量表与客观睡眠测量的一致性有限，不同评估工具可能导致患病率估计差异。纳入患者的疾病阶段和呼吸功能状态不一，晚期患者呼吸肌无力更