《Frontiers in Public Health》：Sex and age are associated with host immune responses and multi-organ dysfunction in hospitalized patients with COVID-19
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**目的**：性别和年龄相关的差异是COVID-19不良预后的独立危险因素，但其潜在机制仍不清楚。
**方法**：这项回顾性队列研究纳入了395例住院COVID-19患者（2022年12月至2023年3月）。研究人员分析了多器官损伤和免疫反应的生物标志
**目的**：性别和年龄相关的差异是COVID-19不良预后的独立危险因素，但其潜在机制仍不清楚。
**方法**：这项回顾性队列研究纳入了395例住院COVID-19患者（2022年12月至2023年3月）。研究人员分析了多器官损伤和免疫反应的生物标志物，以评估性别和年龄对疾病进展和临床结局的影响。研究人员采用Shapiro–Wilk检验评估正态性；根据情况使用Student's t检验或Mann–Whitney U检验，并对45项生物标志物进行Benjamini-Hochberg错误发现率校正。研究人员使用多变量logistic回归校正性别、年龄、合并感染、合并症以及从症状出现到出院的时间。
**结果**：在395例患者中（68%为轻型，32%为重型），男性占重型病例的76%，年龄≥75岁的患者占79%。经错误发现率校正后（q < 0.05），45项生物标志物中有37项因疾病严重程度而异，24项因性别而异，22项因年龄而异。男性患者的炎症、凝血、心脏、肝脏和肾脏损伤标志物水平较高，而淋巴细胞、总蛋白和白蛋白水平较低。尽管无统计学显著性，男性患者的T、B或NK细胞计数呈下降趋势。老年男性患者表现出最显著的炎症反应、凝血异常、多器官损伤、淋巴细胞减少和营养储备减少。在多变量logistic回归中，男性（OR 1.925，95% CI 1.063–3.484，p = 0.031）和年龄≥75岁（OR 5.164，95% CI 2.733–9.756，p < 0.001）与重症COVID-19相关；在排除合并感染患者以及症状出现至出院时间较短的患者中，男性和年龄的关联仍然存在。
**结论**：性别和年龄差异与COVID-19严重程度密切相关，可能机制是SARS-CoV-2感染后的多器官功能障碍和免疫抑制。
## 论文解读
### 一、研究背景与目的
COVID-19是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）引起的高度传染性疾病。截至2025年11月11日，全球已有近7.79亿人确诊，超过710万人死亡，其中65岁以上老年男性占相当大比例。流行病学研究早已表明，男性和高龄是COVID-19重症化和死亡率的独立危险因素。男性患者的重症率和病死率显著高于女性，且即使在校正合并症和社会经济因素后这一风险仍然存在；年龄方面，50岁以上人群的病死率随年龄急剧上升，80岁以上高达14.8%。然而，驱动这些性别和年龄相关差异的宿主反应机制尚未被充分阐明——具体而言，多器官功能障碍和免疫失调是否遵循可区分的生物标志物模式，目前仍不清楚。为填补这一空白，研究人员在西安第九医院开展了一项回顾性队列研究，纳入2022年12月至2023年3月住院的395例COVID-19患者，系统分析了免疫反应、炎症、凝血及多器官功能障碍的生物标志物在性别和年龄分层中的差异模式，以解释COVID-19严重程度中观察到的人口统计学差异。该论文发表在《Frontiers in Public Health》。
### 二、主要技术方法
本研究是一项单中心回顾性队列研究。样本来源于西安市第九医院2022年12月至2023年3月住院治疗的COVID-19患者，诊断和临床分型严格遵循中国国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》。研究人员通过实时逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测咽拭子标本中的SARS-CoV-2 RNA（ORF1ab和N基因），采用ABI 7500系统完成病毒载量确认。血样在临床诊断后48小时内采集。研究人员使用CAL8000全自动血液分析仪进行血细胞计数，BN II分析仪检测超敏C反应蛋白（hs-CRP）和血清淀粉样蛋白A（SAA），Cobas e411电化学发光免疫分析系统测定白细胞介素-6（IL-6）、降钙素原（PCT）、N末端前脑钠肽（NT-proBNP）和超敏心肌肌钙蛋白T（hs-TnT），TBA-FX8生化分析仪检测血清蛋白及心、肝、肾损伤标志物，STA-R Max凝血分析仪评估凝血参数。外周血TBNK淋巴细胞亚群采用四色和五色抗体panel进行流式细胞术分析，使用Flow-Count荧光微球进行绝对计数。微生物鉴定采用VITEK 2 Compact系统和基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）。统计分析使用GraphPad Prism 9.5.0和SPSS 27，采用Shapiro–Wilk检验评估正态性，Benjamini–Hochberg错误发现率（FDR）校正控制多重比较，多变量logistic回归用于计算校正后的比值比（OR）和95%置信区间（CI）。
### 三、研究结果
**3.1 住院COVID-19患者的基本信息**：在395例患者中，轻型269例（68%），重型126例（32%）；男性255例（65%），女性140例（35%）；≥75岁231例（58%），<75岁164例（42%）。重型组中≥75岁患者占79%，男性占76%。重型组从症状出现到出院的平均时间（23.83天）显著长于轻型组（11.58天），男性（16.51天）长于女性（13.63天），≥75岁组（17.83天）长于<75岁组（12.2天）。多变量logistic回归显示，合并感染（OR 15.665）和肾脏疾病（OR 4.485）与重症独立相关；将症状出现至出院时间纳入模型后，较长病程与重症独立相关（OR 1.420/天）。大多数患者存在基础合并症，其中高血压最常见；重型组中肾脏疾病、心血管疾病、肝脏疾病和阿尔茨海默病的比例显著高于轻型组；男性患者肾脏疾病、肝脏疾病和肺部疾病的比例显著高于女性；≥75岁组高血压、心血管疾病、脑血管疾病和帕金森病的比例显著更高。
**3.2 与COVID-19严重程度相关的生物标志物谱**：研究人员系统比较了轻型和重型患者的45项实验室参数。经FDR校正后，26项生物标志物显著升高，11项显著降低。重型患者表现出显著更高的白细胞（WBC）和中性粒细胞计数、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、hs-CRP、PCT、IL-6和SAA水平，以及显著更低的淋巴细胞计数。CD3+T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、B细胞和NK细胞的绝对计数在重型组显著降低，但各淋巴细胞亚群的百分比无显著差异。凝血参数凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体和纤维蛋白降解产物（FDP）显著升高。心肌损伤标志物hs-TnT、NT-proBNP、肌酸激酶-MB（CK-MB）、乳酸脱氢酶（LDH）、α-羟丁酸脱氢酶（HBDH）和缺血修饰白蛋白（IMA）显著升高。肝损伤标志物天冬氨酸氨基转移酶（AST）、线粒体天冬氨酸氨基转移酶（m-AST）、直接胆红素（DBIL）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）显著升高。肾损伤标志物尿素（UREA）、肌酐（CREA）和胱抑素C（CYSC）也升高。红细胞计数、血红蛋白、红细胞压积、总蛋白（TP）和白蛋白（ALB）在重型组显著降低。这些发现表明，重症COVID-19与明显的免疫抑制和广泛的多器官功能障碍相关。
**3.3 宿主反应生物标志物及COVID-19严重程度的性别差异**：经FDR校正后，男性患者有21项生物标志物显著升高，3项显著降低。男性WBC和中性粒细胞计数、NLR、hs-CRP、PCT和IL-6水平显著更高，淋巴细胞计数更低。各淋巴细胞亚群的绝对计数和百分比在性别间无显著差异，尽管T、B或NK细胞计数在男性中呈现下降趋势。凝血标志物PT、APTT和FIB在男性中显著更高，而TT、D-二聚体和FDP无差异。心肌损伤标志物CK、IMA和hs-TnT在男性中显著更高。肝损伤标志物DBIL、AST、m-AST和ALT在男性中更高。肾损伤标志物UREA、CREA和CYSC在男性中更高。血红蛋白和红细胞压积在男性中更高，而TP和ALB更低。在多变量logistic回归中，男性与重症COVID-19独立相关（OR 1.925，95% CI 1.063–3.484，p = 0.031），排除合并感染患者后关联仍然存在（OR 2.136）。
**3.4 宿主反应生物标志物及COVID-19严重程度的年龄相关差异**：经FDR校正后，≥75岁患者有16项生物标志物显著升高，6项显著降低。老年患者NLR、hs-CRP、IL-6、PCT和SAA水平显著更高，淋巴细胞计数更低。淋巴细胞亚群绝对计数和百分比经FDR校正后无显著差异，但T、B或NK细胞计数在≥75岁组呈下降趋势。凝血标志物PT、APTT、FIB、D-二聚体和FDP显著更高。心肌损伤标志物IMA、hs-TnT和NT-proBNP显著更高。肾损伤标志物UREA、CREA和CYSC显著更高。红细胞计数、血红蛋白、红细胞压积、TP和ALB显著更低。在多变量分析中，年龄≥75岁与重症COVID-19显著相关（OR 5.164，95% CI 2.733–9.756，p < 0.001），排除合并感染患者后（OR 3.230）以及症状出现至出院≤20天的患者中（OR 4.468）关联仍然显著。总体而言，老年COVID-19患者表现出更明显的免疫抑制和多器官功能障碍，这可能是其临床风险增加和预后较差的基础。
**3.5 性别、年龄与宿主反应生物标志物的相关性**：Spearman秩相关分析显示，经FDR校正后，25项生物标志物与性别显著相关（男性更高），包括WBC和中性粒细胞计数、NLR、hs-CRP、PCT、IL-6、PT、APTT、FIB、CK、IMA、hs-TnT、DBIL、AST、m-AST、ALT、UREA、CREA、CYSC、红细胞计数、血红蛋白和红细胞压积；而TP、ALB和淋巴细胞计数显示与女性相关的正向相关性。24项生物标志物与年龄显著相关，NLR、hs-CRP、PCT、IL-6、SAA、PT、APTT、FIB、D-二聚体、FDP、IMA、hs-TnT、NT-proBNP、UREA、CREA、CYSC和NK细胞百分比与年龄呈正相关；ALT、红细胞计数、血红蛋白、红细胞压积、TP、ALB和淋巴细胞计数与年龄呈负相关。
### 四、讨论与结论
在讨论部分，研究人员指出本研究结果确认了男性重症比例高于女性、疾病严重程度主要影响老年人的流行病学规律，与既往大规模研究一致。COVID-19被日益认为是一种可累及多器官系统的全身性疾病，血管紧张素转换酶2（ACE2）和跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）在肺、肾、肝和心脏等组织的差异表达为多器官易感性提供了分子基础。ACE2在男性中的表达和活性高于女性，且心肌细胞中ACE2和TMPRSS2存在年龄相关的上调，这与本研究中男性患者凝血、心肌、肝脏和肾脏损伤标志物显著升高以及老年患者多器官功能障碍标志物显著升高的发现一致。雌激素对ACE2的调节作用和年龄相关的肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活是潜在的机制，但本研究为回顾性设计，未直接测量ACE2、TMPRSS2和性激素水平，需要未来机制研究验证。在免疫功能方面，重症患者的过度炎症状态伴淋巴细胞减少与既往SARS-CoV感染研究一致，淋巴细胞减少可能与Fas/Fas配体（FasL）介导的凋亡以及程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和T细胞免疫球蛋白黏蛋白域3（TIM-3）高表达导致的T细胞耗竭有关。女性通常具有更强的先天性和适应性免疫反应，多种免疫细胞亚群表达雌激素受体，但这种免疫优势随年龄增长而下降。本研究存在的局限性包括：单中心中等样本量、缺乏疫苗接种状态和变异株类型信息、排除慢性炎症和自身免疫病患者可能选择出更健康的队列、75岁年龄截断值可能限制与其他研究的可比性、单时间点检测、缺乏治疗数据、无法完全排除残余混杂，以及未进行受试者工作特征（ROC）分析评估预测价值。
研究结论：性别和年龄差异与COVID-19住院率和严重程度相关，也反映在炎症、凝血、免疫失调和多器官损伤的不同生物标志物模式上。由于这是观察性研究，这些关联不应被解释为因果关系。性别和年龄相关因素值得在未来的机制研究和风险分层研究中予以考虑，但其治疗意义需要前瞻性评估。
