《Frontiers in Nutrition》：Selenium nutritional status and cardiovascular diseases: mechanisms of cardioprotection and 21?years of global research trends in precision prevention (2005–2026)
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背景：硒参与硒蛋白依赖性氧化还原调节、甲状腺激素代谢和细胞防御，但其在心血管疾病中的作用在临床上仍不确定。观察性研究将低硒或非典型硒状况与不良心血管结局相关联，而补充试验通常产生中性或不确定的结果。本研究描绘了硒–心血管研究的发展脉络，并将识别出的主题与以临床
背景：硒参与硒蛋白依赖性氧化还原调节、甲状腺激素代谢和细胞防御，但其在心血管疾病中的作用在临床上仍不确定。观察性研究将低硒或非典型硒状况与不良心血管结局相关联，而补充试验通常产生中性或不确定的结果。本研究描绘了硒–心血管研究的发展脉络，并将识别出的主题与以临床为导向的叙述性综合相结合，涵盖硒暴露、功能性生物标志物、心血管表型、补充剂和安全性。
方法：检索了2005年1月1日至2026年5月12日期间收录于Web of Science核心合集（Web of Science Core Collection，WoSCC）、Scopus、PubMed和Embase的文献。经过文献类型筛选、去重和相关度筛查后，共纳入1,133篇文献。使用R、VOSviewer、CiteSpace、Pajek、Gephi和Python分析了出版趋势、地理和合作结构、期刊关系、共被引参考文献、关键词网络、主题演化和引用突现。对本地引用最多的十篇文献进行了描述性设计层面评估，以补充文献计量分析。
结果：2015年后出版物产出显著增加。早期研究强调硒缺乏、克山病、谷胱甘肽过氧化物酶活性和抗氧化防御，而近期出版物越来越多地涉及心血管死亡率、心力衰竭、硒蛋白P（selenoprotein P，SELENOP）、GPX4、铁死亡（ferroptosis）、硒纳米颗粒、环境共暴露和机器学习。证据基础显示出生物学一致性但转化碎片化：机制研究支持合理的硒敏感通路，观察性研究识别出情境依赖的风险关联，而随机化证据未显示补充硒具有广泛适用的心血管获益。主要转化挑战包括：按基线硒状况分层不足、膳食摄入量、总循环硒与功能性生物标志物之间的区分不一致、心血管终点异质性、地理差异以及对非线性剂量–反应和安全性关系的考虑不足。
结论：当前证据不支持将普遍性硒补充用于心血管预防。更具信息量的研究策略是将硒状况评估为情境依赖的营养和功能脆弱性标志物，并在由基线状况、心血管表型、区域营养背景和预定义安全范围界定的生物标志物富集人群中测试靶向纠正。
**1 引言**
心血管疾病（cardiovascular diseases，CVDs）是全球首要死亡原因。硒是必需微量元素，以硒代半胱氨酸形式掺入25种人硒蛋白，包括谷胱甘肽过氧化物酶、硫氧还蛋白还原酶、碘甲状腺原氨酸脱碘酶和硒蛋白P（SELENOP），参与过氧化物代谢、氧化还原信号、甲状腺激素调节与硒转运。需区分硒摄入量、总硒状况、功能性生物标志物、硒补充及特定心血管终点。硒暴露受土壤–植物–食物链影响，地区差异显著。克山病是严重硒缺乏相关心脏病变的历史例证，但病因属多因素。流行病学证据异质性明显，随机试验未显示普遍性预防效果。本研究将文献计量分析（bibliometric analysis）与临床导向的叙述性综合相结合，旨在重建领域发展脉络，并解释机制合理性为何未转化为普遍补充推荐。
**2 方法**
2.1 数据来源与检索策略：检索WoSCC、Scopus、PubMed和Embase四大数据库，时间窗口为2005年1月1日至2026年5月12日，纳入英文原创文章和综述。经去重和相关性筛选后纳入1,133篇核心文献。
2.2 数据分析与可视化策略：使用R、VOSviewer、CiteSpace、Pajek、Gephi和Python六种工具。R用于出版趋势和地理分布分析；VOSviewer构建共著网络、期刊耦合网络和共被引网络；CiteSpace识别主题演化和引用突现；Pajek优化聚类布局；Gephi生成国家间合作弦图；Python绘制三维山脊图。对十篇本地引用最多的文献进行描述性设计层面评估。
**3 结果**
3.1 年度出版趋势：研究分为探索期（2005–2013）、稳定增长期（2014–2020）和扩张期（2021年后）。指数拟合确认增长趋势，拟合方程为y=20.39e
0.0742t，决定系数R2=0.856，p<0.001。2026年数据因检索截止于5月12日而未能反映全年趋势。
3.2 文献计量特征：共1,133篇文献，来自537种来源，年增长率2.86%，4,703位学者参与，平均每篇作者数6.56人，国际合著率23.39%。
3.3 全球地理贡献：中国发文量最多（331篇，29.21%），美国总引用量最高（12,032次），英国平均引用率最高（74.17次/篇）。国际合作网络呈现多个区域性集群，而非单一整合的全球网络。
3.4 机构中心：Charité-柏林大学医学院（30篇）和哈佛大学（26篇）发文量领先。美国机构引用影响力突出，Brigham & Women's Hospital平均引用率最高（173.30次/篇）。
3.5 核心作者：Urban Alehagen发文量居首（25篇），Lutz Schomburg次之（23篇）；Joseph Loscalzo平均引用率最高（229.00次/篇）。
3.6 主要期刊：Biological Trace Element Research发文最多（74篇，6.53%），Free Radical Biology and Medicine平均引用率最高（50.11次/篇），显示氧化应激和自由基机制是领域内公认的生物学通路。
3.7 期刊耦合与知识流动：双图叠加显示临床、分子和兽医学知识向分子生物学、遗传学以及环境毒理学和营养学基础领域汇聚，领域研究高度集中于遗传和分子水平的机制探索。
3.8 知识谱系与引用突现：共被引网络显示早期以流行病学和营养学文献为主，近期转向心力衰竭和硒状况相关研究。引用突现强度最高的文献为Benstoem等（强度16.83；2016–2020）、Rayman（强度15.86）和Flores-Mateo等（强度15.61）。
3.9 主题架构：对数似然比（log-likelihood ratio，LLR）聚类识别出11个关键词聚类，涵盖心血管疾病、硒纳米颗粒、钙电流、硒蛋白P等主题。
3.10 主题时间演化：早期研究关注克山病、硒缺乏和抗氧化防御，2020年以后的研究日益涉及铁死亡、环境共暴露、纳米硒和机器学习。
3.11 敏感性分析：核心聚类结构和主要引用突现结果在不同参数阈值下保持稳健。
**4 讨论**
4.1 主要发现：领域呈现生物学一致性但转化碎片化，机制研究、观察性研究和随机化证据分别回答不同层面问题。
4.2 从缺乏性心肌病到功能性精准研究：研究范式从缺硒相关疾病模型转向功能生物标志物和表型驱动研究，硒蛋白P、GPX4和铁死亡成为新的研究热点。
4.3 机制合理性不等于临床疗效：GPX4和铁死亡研究支持通路特异性探索，但不证明口服硒能预防人类心血管事件。转化需要证明目标人群存在硒限制通路、干预改变功能性标志物且改善临床终点。
4.4 基线状况和功能生物标志物：SELENOP和细胞外谷胱甘肽过氧化物酶（GPx3）活性是潜在效应修饰因子，但缺乏统一的临床阈值。不同检测方法和人群来源的阈值不可互换。
4.5 心血管终点和暴露指标应保持区分：冠心病、卒中、高血压和心力衰竭的机制和硒敏感性不同，膳食摄入、血清硒、SELENOP和GPx活性不可互换，汇总异质性终点可能掩盖临床重要差异。
4.6 补充证据和广泛预防的局限：随机试验未显示普遍性心血管获益。瑞典硒与辅酶Q10联合试验虽有阳性结果，但无法区分两种营养素的作用，且人群为相对缺硒的老年人群。
4.7 非线性剂量反应和安全性：提出可检验的硒状况窗口概念，强调低端不足可能增加脆弱性、中段为功能充足、高端额外暴露未必获益且可能带来代谢或毒性风险，各区间边界因暴露指标、检测方法和人群而异。
4.8 新兴热点解读：环境金属共暴露研究需采用加权分位数和回归、贝叶斯核机器回归等混合暴露方法；纳米硒的生物效应依赖粒径、表面修饰和合成方式，不可视为单一干预类别；机器学习模型需预定义临床用途、避免信息泄漏并报告区分度和校准度。
4.9 地理背景和合作优先事项：发文分布不反映硒缺乏或心血管疾病负担的地理分布，需要标准化采样和校准检测的跨区域协作。
4.10 可检验的精准预防议程：提出分阶段生物标志物富集干预试验方案。第一阶段为IIb期随机双盲安慰剂对照试验，以稳定症状性心力衰竭伴射血分数降低患者为对象，以血清硒低于70μg/L为入组富集标准，以24周时对数转化N末端前脑钠肽（NT-proBNP）变化为主要机制终点。后续III期试验以心血管死亡或心力衰竭恶化事件为主要终点，仅在IIb期证实生化靶点占据且功能或患者报告终点改善后方可推进。
**5 优势与局限性**
优势在于多数据库整合、明确筛选流程、多工具交叉验证和敏感性分析。局限性包括数据库覆盖偏倚、引用指标偏向老文献、未排除自引、2026年数据不完整、关键词合并和阈值选择需要判断力，以及叙述性综合未进行正式偏倚风险评估。文献计量突出不等于证据强度，高被引文献可能仅因其框架争议或引入方法而具影响力。
**6 结论**
硒–心血管研究已从缺乏相关心肌病和抗氧化生物学发展为功能生物标志物、心力衰竭表型、铁死亡、环境交互、纳米硒和精准预防导向的研究格局。当前证据不支持普遍性硒补充。硒状况可作为特定人群中营养和功能脆弱性的标志物。最可信的前进路径是状态分层、生物标志物验证、终点特异性的干预研究；在相关试验证实临床获益之前，精准预防应作为研究范式而非普遍补充推荐。
