《Frontiers in Endocrinology》：Association of continuous glucose monitoring with in-hospital adverse outcomes among critically ill patients: a real-world propensity score–matched study
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摘要
背景：危重症患者常经历显著的血糖波动，这与不良临床结局相关。传统的床旁血糖监测仅提供间歇性测量值，可能延误及时的治疗调整。连续血糖监测（CGM）能够实时评估血糖变化趋势，并可能改善重症监护环境中的血糖管理。
方法：这项单中心、回顾性、真实世界倾向性评
摘要
背景：危重症患者常经历显著的血糖波动，这与不良临床结局相关。传统的床旁血糖监测仅提供间歇性测量值，可能延误及时的治疗调整。连续血糖监测（CGM）能够实时评估血糖变化趋势，并可能改善重症监护环境中的血糖管理。
方法：这项单中心、回顾性、真实世界倾向性评分匹配队列研究纳入了592名入住重症监护病房的成年危重症患者。接受CGM指导血糖管理的患者与接受标准床旁血糖监测的患者按1:1比例匹配。主要结局为院内死亡率。次要结局包括重症监护病房（ICU）住院时间、低血糖、严重低血糖、机械通气时间和医院获得性感染。研究人员根据结局类型选择合适的回归模型进行分析，并对预设协变量进行校正。
结果：倾向性评分匹配后，CGM组和对照组各纳入296名患者。与标准床旁监测相比，CGM使用与较低的院内死亡率相关（9.5% vs 15.5%；调整优势比[aOR]=0.61，95% CI 0.38–0.98；P=0.027），严重低血糖事件也更少（4.7% vs 10.8%；aOR=0.46，95% CI 0.25–0.85；P=0.009）。CGM组的中位ICU住院时间更短（7天[IQR 5–10] vs 9天[IQR 6–13]；P=0.021），医院获得性感染发生率更低（12.2% vs 17.9%；aOR=0.63，95% CI 0.40–0.99；P=0.048）。
结论：在这项回顾性倾向性评分匹配队列研究中，对于在ICU停留至少72小时的成年危重症患者，CGM指导的血糖管理与改善的血糖安全性和更优的院内结局相关。由于观察性设计、幸存者选择偏倚、残余混杂以及测量密度差异，这些发现不应被解释为因果获益的证据。需要开展前瞻性多中心研究。
论文解读文章
一、研究背景与问题
糖尿病已成为全球重大公共卫生挑战，其患病率随生活方式和膳食模式变化持续上升。优化血糖控制是糖尿病管理的核心目标，可预防或延缓并发症发生。然而，在真实世界临床实践中，相当比例的患者（尤其需要胰岛素治疗者）未能达到血糖目标。危重症患者的血糖管理面临更大挑战：高血糖、低血糖以及过度血糖变异性均与不良预后（包括死亡率增加）密切相关。目前大多数重症监护病房（ICU）采用间断性床旁血糖监测（POCT）作为标准方案，但该方法仅能提供零散测量值，可能遗漏具有临床意义的血糖波动，并延误治疗调整，进而导致代谢控制不佳、ICU住院时间延长、医院获得性感染风险增加和死亡率上升。连续血糖监测（CGM）技术，包括间歇性扫描式（isCGM）和实时式（rtCGM）系统，能够以微创方式连续追踪组织间液葡萄糖水平，无需反复指尖采血，克服了传统监测的关键局限，并可支持更及时的治疗干预。尽管CGM在门诊糖尿病管理中已显示出明确获益，其在危重症人群中的临床价值和安全性仍不确定。鉴于ICU环境的复杂性和高风险性，亟需严谨的评估。因此，研究人员设计了这项回顾性倾向性评分匹配队列研究，以评估CGM指导的血糖管理是否与成年危重症患者院内结局改善相关。
二、研究设计与主要发现
该研究在青岛大学附属医院ICU开展，利用2021年1月1日至2023年12月31日期间的电子病历系统数据，纳入18–80岁、ICU停留时间至少72小时的成年危重症患者。根据是否接受CGM指导的血糖管理或标准POCT监测进行分类。排除ICU停留不足72小时、严重肝衰竭、终末期恶性肿瘤或关键临床/血糖信息缺失者。735例 screened 患者中，143例在资格评估时被排除，其余患者按1:1匹配，最终纳入592例（每组296例）。CGM组采用FreeStyle Libre H Flash葡萄糖监测系统（Abbott Diabetes Care Ltd.），由经过培训的ICU护士安装于上臂后部，可佩戴14天；对照组按常规每4小时进行一次POCT测量。主要结局为院内死亡率。次要结局包括ICU住院时间、低血糖、严重低血糖、机械通气时间和医院获得性感染。研究人员采用逻辑回归（广义估计方程）、负二项回归、Cox比例风险模型等进行统计分析，并使用倾向性评分匹配控制混杂因素。结果显示：CGM组院内死亡率显著低于对照组（9.5% vs 15.5%；aOR=0.61，95% CI 0.38–0.98；P=0.027）；严重低血糖发生率显著降低（4.7% vs 10.8%；aOR=0.46，95% CI 0.25–0.85；P=0.009）；ICU住院时间更短（中位7天 vs 9天；aIRR=0.86，95% CI 0.75–0.98；P=0.021）；医院获得性感染发生率更低（12.2% vs 17.9%；aOR=0.63，95% CI 0.40–0.99；P=0.048）。敏感性分析进一步支持这些关联的稳健性。该研究发表于《Frontiers in Endocrinology》，为CGM在ICU中的应用提供了真实世界证据。
三、主要技术方法概述（不超过250字）
本研究为单中心、回顾性、真实世界倾向性评分匹配队列研究。数据来源于青岛大学附属医院电子病历系统及ICU临床数据库（2021年1月至2023年12月）。主要技术方法包括：1）使用逻辑回归模型估计倾向性评分，纳入年龄、性别、体重指数、高血压、冠心病、慢性肾脏病、APACHE II评分、基线血糖、HbA1c、胰岛素治疗和糖皮质激素使用等临床相关变量，采用最近邻1:1匹配且不置换；2）根据结局类型采用相应回归模型：二分类结局（院内死亡率、低血糖、严重低血糖、医院获得性感染）使用广义估计方程（GEE）模型估计调整优势比（aOR），计数结局（ICU住院时间、机械通气时间）使用负二项回归估计调整发生率比（aIRR），时间-事件结局采用Kaplan-Meier曲线、log-rank检验和Cox比例风险模型估计调整风险比（aHR）；3）通过标准化均差评估匹配后协变量平衡（<0.10为可接受）；4）敏感性分析额外校正APACHE II评分、慢性肾脏病和糖皮质激素使用，并考虑配对聚类稳健标准误。CGM组血糖数据采用CGM系统连续采集，对照组采用POCT离散测量。
四、研究结果
1. 研究人群的基线特征
倾向性评分匹配后，共纳入592例危重症患者（CGM组296例，对照组296例）。两组基线人口学和临床特征均衡：平均年龄分别63.8±11.2岁和64.1±10.9岁，男性比例分别为59.1%和60.5%，体重指数、糖尿病病程、吸烟状态、合并症（高血压、冠心病、慢性肾脏病）、APACHE II评分（18.3±5.4 vs 18.0±5.1）、生命体征、实验室指标（肝酶、尿酸、C反应蛋白、估算肾小球滤过率、血糖、HbA1c、血脂、血肌酐）以及胰岛素和糖皮质激素使用比例均无显著差异，表明匹配后组间可比性良好。
2. 与CGM使用相关的主要临床结局
在匹配队列中，CGM组院内死亡率低于对照组（28/296 [9.5%] vs 46/296 [15.5%]），调整年龄和性别后，CGM使用与院内死亡率降低相关（aOR=0.61，95% CI 0.38–0.98；P=0.027）。严重低血糖（<3.0 mmol/L）发生率在CGM组更低（14例 [4.7%] vs 32例 [10.8%]；aOR=0.46，95% CI 0.25–0.85；P=0.009）。CGM组ICU住院时间中位数更短（7天 [IQR 5–10] vs 9天 [IQR 6–13]；aIRR=0.86，95% CI 0.75–0.98；P=0.021）。Kaplan-Meier生存分析显示CGM组院内生存概率更高（log-rank检验P=0.041），Cox模型调整后aHR=0.72（95% CI 0.52–0.99；P=0.041）。
3. ICU住院期间的次要血糖管理指标
CGM组平均血糖低于对照组（8.7±1.9 vs 9.3±2.1 mmol/L），调整年龄和性别后的平均差异为?0.50 mmol/L（95% CI ?0.80至?0.20；P=0.002）。血糖变异性（变异系数CV）也更低（19.5%±5.6% vs 23.8%±6.1%，调整差异?4.1个百分点 [95% CI ?5.1至?3.1]；P<0.001）。CGM衍生的目标范围内时间（TIR）为72.6%，而POCT组仅有58.4%的离散测量值处于3.9–10.0 mmol/L；CGM衍生的低于目标范围时间（TBR）为1.8%，而POCT组有3.9%测量值低于3.9 mmol/L。由于两种监测方式的测量密度和指标定义不同，这些数值仅作描述性展示，不能视为等效比较或治疗效应证据。
4. 次要临床结局和安全性
任何低血糖（<3.9 mmol/L）在CGM组发生更少（66例 [22.3%] vs 102例 [34.5%]；aOR=0.62，95% CI 0.46–0.83；P=0.001）。医院获得性感染发生率CGM组更低（36例 [12.2%] vs 53例 [17.9%]；aOR=0.63，95% CI 0.40–0.99；P=0.048）。机械通气时间中位数CGM组更短（4天 [IQR 3–7] vs 6天 [IQR 4–9]；aIRR=0.88，95% CI 0.78–0.99；P=0.037）。设备相关不良事件少见，CGM组仅3例（1.0%），包括轻度局部皮肤刺激（n=2）和传感器提前脱落需更换（n=1），未发生严重设备相关不良事件。
5. 与CGM使用相关的ICU资源使用、安全性和亚组稳健性
经验累积分布曲线显示，CGM组患者倾向于更早达到ICU出院和更早脱离机械通气。亚组分析中，CGM使用与较低院内死亡率的关联在预设亚组（年龄、性别、糖尿病状态、APACHE II三分位、糖皮质激素使用、慢性肾脏病状态）中方向一致，未观察到显著交互作用，提示关联的稳健性。敏感性分析额外校正APACHE II评分、慢性肾脏病和糖皮质激素使用后，CGM仍与院内死亡率（aOR=0.49，95% CI 0.28–0.85；P=0.011）、严重低血糖（aOR=0.38，95% CI 0.20–0.74；P=0.004）、任何低血糖（aOR=0.49，95% CI 0.32–0.73；P<0.001）和医院获得性感染（aOR=0.55，95% CI 0.33–0.90；P=0.017）显著相关，ICU住院时间估计值不变，机械通气时间关联仍显著（aIRR=0.71，95% CI 0.65–0.77；P<0.001）。但充分调整的Cox模型中，CGM与院内死亡时间的关联方向一致但未达统计学显著性（aHR=0.64，95% CI 0.40–1.01；P=0.057）。
五、讨论与结论
讨论部分指出，该研究与既往评估ICU中CGM应用的临床和观察性研究结果总体一致。既往随机和观察性研究已显示，与传统间断性POCT相比，CGM可增强血糖稳定性并减少低血糖。例如，Holzinger等首次证实在术后心脏手术患者中，实时CGM减少了严重低血糖且不损害整体血糖控制。Shang等在衰弱和危重症COVID-19患者中进行的随机对照试验发现，isCGM显著降低28天ICU死亡率、缩短ICU住院时间，并减少低血糖及严重低血糖事件。Wang等进行的大型多中心观察性研究利用isCGM定义了与死亡率相关的高血糖阈值，识别出10.5 mmol/L为独立关联院内死亡的临界拐点。CGM指导管理可能通过更频繁的趋势信息促进早期识别血糖波动并支持胰岛素调整，但该研究未检验任何中介机制。研究局限性包括：回顾性观察设计不能确立因果；倾向性评分匹配无法消除残余混杂；CGM分配取决于医生判断和设备可用性；要求ICU停留≥72小时可能引入幸存者选择偏倚；CGM与POCT测量密度差异导致低血糖持续时间无法可靠比较；缺乏标准化配对血糖测量、水肿程度、组织灌注指数和累积血管加压药剂量，无法进行传感器准确性分析（如MARD）；糖皮质激素剂量和疗程、每日碳水化合物摄入、喂养中断及详细胰岛素暴露数据不完整；单中心设计且未评估长期结局、成本效益和护理工作量。
研究结论部分可翻译为：总之，在ICU停留至少72小时的成年危重症患者中，CGM指导的血糖管理与改善的血糖稳定性和更优的院内结局相关。由于该研究为回顾性设计且存在幸存者选择偏倚、残余混杂和血糖测量密度不均，研究结果应被解释为关联而非CGM导致所观察临床差异的证据。需要开展前瞻性多中心研究。
