上皮性卵巢癌长期生存预测中KELIM整合预后列线图的开发与内部验证

《Frontiers in Oncology》：Development and internal validation of a KELIM-integrated prognostic nomogram for long-term survival prediction in epithelial ovarian cancer

　　

引言：上皮性卵巢癌（Epithelial Ovarian Cancer，EOC）仍是最致命的妇科恶性肿瘤，准确预测长期生存仍具挑战性。本研究旨在评估预设临床相关因素与总生存期（Overall Survival，OS）的预后关联，并开发及内部验证一种KELIM整合预后列线图。 方法：回顾性分析2014年5月至2021年6月河北医科大学第二医院收治的100例EOC患者。预设5个临床相关预测因子进入多变量建模：年龄、组织学亚型、国际妇产科联盟（FIGO）分期、术后残留病灶、KELIM。主要多变量分析纳入5个预测因子数据完整的92例患者。采用1000次Bootstrap重抽样进行内部验证。 结果：中位随访87个月（95% CI，65–91个月）期间发生60例死亡，Kaplan–Meier估计中位OS为57个月（95% CI，44–70个月）。年龄增长、晚期FIGO分期、KELIM<1及肉眼术后残留病灶均与较差OS独立相关，而组织学亚型与OS无独立关联。乐观校正C-index为0.779。预测1、3、5年OS的乐观校正时间依赖性AUC分别为0.917、0.865、0.799，而单独FIGO分期对应为0.699、0.733、0.679。 讨论：将KELIM与既有临床及手术预后因素整合可提升EOC患者个体化生存预测与风险分层。临床实施前需在独立队列中进行外部验证。

研究背景：上皮性卵巢癌（Epithelial Ovarian Cancer，EOC）是最致命的妇科恶性肿瘤之一，尽管细胞减灭术、铂类化疗及维持治疗取得进展，多数患者确诊时已属晚期，异质性极高。传统预后指标如FIGO分期、组织学亚型、术后残留病灶（R0为无肉眼残留，R1/R2为有任何肉眼残留）多为静态指标，难以反映肿瘤生物学行为及化疗敏感性。血清CA125单次检测受肿瘤负荷与非恶性因素干扰，而其动态下降速率常数K（即KELIM，modeled CA125 elimination rate constant K）基于铂类化疗早期连续CA125值经非线性混合效应模型计算得出，已被CHIVA、CALYPSO、GOG-0218等研究证实与化疗反应及生存相关。已有卵巢痛列线图多依赖基线病理因素，未整合动态治疗反应指标。因此研究人员在河北医科大学第二医院回顾性队列中，构建并内部验证一种整合KELIM与年龄、组织学亚型、FIGO分期、术后残留病灶的五因子预后列线图，用于EOC长期生存个体化预测。该文发表于《Frontiers in Oncology》。

主要关键技术方法：研究人员筛选2014年5月至2021年6月河北医科大学第二医院经病理确诊、初治行分期/减瘤术联合铂类化疗且具备围化疗期连续CA125测算KELIM的100例EOC患者，其中92例具五预测因子完整数据进入建模。KELIM取化疗前100天内至少3次CA125经公开计算器得出，以1为截点分<1与≥1。终点为从初始手术至全因死亡的OS，截止2024年10月1日。统计采用SPSS 27与R 4.4，单变量及多变量Cox比例风险模型（五因子预设同时进入，非依单变量显著性筛选），1000次Bootstrap重抽样作乐观校正，计算Harrell's C-index与时间依赖性AUC（1/3/5年），校准图与决策曲线分析（Decision Curve Analysis，DCA）评估临床净获益，遵循TRIPOD声明。

研究结果：

1 基线特征：100例中位确诊年龄51岁，HGSOC（高级别浆液性卵巢癌）占54%，FIGO I–II期43%、III–IV期57%，中位KELIM 1.10（41%<1），92例中R0占51.1%。

2 生存与单变量分析：中位随访87个月，KM中位OS 57个月，1/3/5年OS率96.0%/69.0%/47.7%。单变量Cox示年龄每增10岁、HGSOC、FIGO III–IV、肉眼残留、KELIM<1、腹水体积、腹水癌细胞、网膜转移、手术至化疗间隔延长均显著恶化OS。

3 多变量与敏感性分析：92例（59死）中年龄（HR 1.53/10年）、FIGO III–IV（HR 2.56）、KELIM<1（HR 0.52反指≥1）、任何肉眼残留（HR 2.10）独立预后差；HGSOC在多变量下P=0.086不独立。八例残留不详者做极端的全R0或全残留敏感性分析，主因子估计基本不变。

4 Kaplan–Meier分析：FIGO早 vs 晚、KELIM≥1 vs <1、R0 vs 残留三组间OS差异均log-rank P<0.001。

5 列线图与内部验证：五因子Cox构建列线图估1/3/5年OS。表观C-index 0.795，Bootstrap校正后0.779；表观1/3/5年时间AUC 0.925/0.879/0.818，校正后0.917/0.865/0.799，均优于单独FIGO（0.699/0.733/0.679）。校正校准图总体合理，DCA显示部分阈概率有净获益。

讨论与结论翻译：本回顾性队列中，年龄增长、晚期FIGO、KELIM<1及肉眼术后残留独立关联更差OS。预设五因子（含组织学亚型）列线图整合了患者特征、肿瘤组织、解剖范围、手术结局与早期CA125动力学，1000次Bootstrap内部验证后乐观校正C-index 0.779。年龄连续化避免截点偏倚；FIGO仅反映解剖负荷；R0减瘤确为生存决定因素；KELIM作为动态化疗敏感性标志在调正后仍独立预后，与CHIVA/CALYPSO/GOG-0218及ICON-7、PARP抑制剂相关研究一致。列线图相较既往静态模型新增动态反应指标，但小样本单中心、92例建模59事件、8例残留缺失、I/II与III/IV合并、首年仅4死使1年AUC须谨慎、未纳BRCA/HRD等分子标志，内部验证不能替代外部验证。结论：研究人员开发并内部验证了一种整合年龄、组织学亚型、FIGO分期、术后残留及KELIM的五因子EOC长期生存预后列线图；年龄增长、晚期FIGO、KELIM<1、肉眼残留独立预后不良；Bootstrap乐观校正后判别力可接受且优于单独FIGO；该结果支持将动态CA125动力学与常规临床病理手术因子结合作个体化预后评估，但临床实施前须在更大独立多中心队列外部验证。