综述：UFT联合放疗治疗晚期胰腺癌的疗效：系统评价与荟萃分析

《Frontiers in Oncology》：Efficacy of UFT combined with radiotherapy in advanced pancreatic cancer: a systematic review and meta-analysis

　　

背景：替加氟–尿嘧啶（UFT）联合放疗是晚期胰腺癌的一种治疗选择。本研究旨在评估该联合方案的整体疗效与安全性，并探讨与治疗结局相关的潜在因素。方法：本荟萃分析遵循PRISMA 2020和MOOSE指南。检索了Web of Science、PubMed、Scopus和Embase数据库以获取符合条件的研究。结局变量为客观缓解率（objective response rate, ORR）和不良反应（adverse drug reaction, ADR）。采用随机效应模型的荟萃分析方法合并比例。通过敏感性分析确定有影响力的文献。此外，使用亚组分析检验异质性的潜在来源。采用漏斗图、Begg检验和Egger检验评估发表偏倚。结果：纳入系统评价与荟萃分析的7项观察性研究于2004年至2016年间开展，涉及237例接受UFT联合放疗患者的二手数据。研究人员发现，UFT联合放疗的合并ORR为38%（95% CI：13%至67%，P < 0.001），存在高度异质性（I² = 94.25%，P < 0.001）。合并ADR为21%（95% CI：10%至34%，P < 0.001），异质性较高（I² = 76.25%，P < 0.001）。亚组分析显示，患者年龄和UFT剂量是影响结局的关键因素。具体而言，与其他剂量相比，UFT（250 mg/m²/天）具有更高的ORR（69%，95% CI：56%至81%）和更低的ADR（6%，95% CI：1%至14%）。结论：UFT联合放疗对晚期胰腺癌患者是一种有效且可耐受的治疗策略，合并ORR为38%，ADR为21%。患者年龄和药物剂量是治疗结局的重要决定因素。然而，仍需在大规模随机对照试验中进一步研究以证实这些发现。系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420261377332，标识符CRD420261377332。

1 引言

胰腺癌是一种致死性恶性肿瘤，全球发病率不断上升，目前是癌症死亡的第六大原因，约占所有癌症死亡人数的5%。在美国，2024年报告了约67,000例新诊断的胰腺癌病例，年发病率增长率为1.1%。胰腺癌患者的中位总生存期（overall survival, OS）仍仅为数月，5年OS率仅为5%-13%。此外，自20世纪30年代以来死亡率持续上升，这一趋势部分由肥胖流行驱动。改善胰腺癌患者生存率的主要限制在于早期筛查的挑战。胰腺癌筛查研究表明，监测有助于早期发现，在受监测个体中近80%的癌症在I期确诊，而在未受监测个体中85%的癌症在IV期确诊。

早期胰腺癌通常表现为非特异性症状，阻碍了早期诊断。因此，大多数患者就诊时已处于晚期，无法接受根治性干预。手术切除是唯一可能治愈的治疗方法。然而，由于初诊时疾病已处于晚期，超过80%的患者无法接受该治疗。无远处转移的胰腺癌根据肿瘤侵犯主要血管结构的情况，大致分为可切除、交界可切除和局部晚期类别。对于大多数转移性疾病患者，5年OS率仍低于10%。由于大多数患者表现为局部晚期或转移性疾病，全身化疗仍是临床治疗的主流。目前，两种主要全身化疗方案已显示出临床疗效，即以多药5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil, 5-FU）为基础的方法和吉西他滨为基础的化疗。FOLFIRINOX等联合化疗方案的出现代表了重要进展，延长了转移性疾病患者的中位总生存期。目前，正在积极探索新的联合策略以克服治疗耐药。然而，其治疗获益有限且常被显著毒性所抵消。相比之下，放化疗的侵入性较小，且与较低的主要并发症发生率相关。同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy, CCRT）是目前晚期胰腺癌的标准治疗，既可带来生存获益，又能实现有效的局部肿瘤控制。研究证实，与新辅助化疗相比，新辅助放化疗与更长的无进展生存期（progression-free survival, PFS）和OS相关。

口服替加氟–尿嘧啶（UFT）由替加氟（5-FU的前体药物）与尿嘧啶组成，尿嘧啶可抑制二氢嘧啶脱氢酶，从而阻止5-FU的酶促降解并增强其治疗功效。该药已在多种恶性肿瘤中显示出显著的临床抗肿瘤活性，尤其在胃肠道癌症的治疗中。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南推荐放化疗后辅助使用基于5-FU的化疗。ESPAC试验首次证明了辅助5-FU相较于单纯观察具有总生存获益。尽管UFT具有潜力，但其联合放疗的疗效缺乏系统评价，其可行性和疗效决定因素尚未明确。因此，研究人员开展了一项荟萃分析，以严格评估基于UFT的放化疗的客观缓解率（objective response rate, ORR）和安全性。

2 方法

本研究遵循系统评价和荟萃分析首选报告项目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis, PRISMA）和MOOSE指南。该系统评价和荟萃分析的方案已在PROSPERO网站注册（ID：CRD420261377332）。

2.1 纳入标准

纳入评估UFT联合放疗在晚期胰腺癌中疗效和安全性的研究。符合条件的研究纳入了经确诊为晚期胰腺癌并接受UFT联合放疗的成人患者。对照研究和单臂研究均可纳入。纳入研究中的对照组包括安慰剂、单纯放疗或其他化疗方案。纳入的研究需报告以下结局中至少一项：ORR、OS、PFS或安全性。符合以下任一标准的研究被排除：（1）实验室研究；（2）非英文语言；（3）无法获取全文。发表日期、研究设计和样本量不作为排除标准。

2.2 检索策略

根据PICO策略，关键词包括“晚期胰腺癌患者”（P）、“UFT联合放疗”和“疗效或安全性”。检索了Web of Science、PubMed、Scopus和Embase数据库，时间从数据库建库至2026年4月。同时检索了相关综述和荟萃分析中的参考文献。检索式为：（Pancreatic Neoplasms OR pancreatic cancer OR pancreatic tumor OR pancreatic carcinoma）AND（“UFT” OR Tegafur OR Uracil）AND（Radiotherapy OR Radiation therapy OR chemoradiotherapy）。

2.3 研究筛选

分别检索数据库，然后将检索到的记录导入EndNote软件，识别并删除重复条目。随后筛选标题和摘要以评估与本研究目标的相关性。然后根据预先定义的纳入和排除标准评估全文文章。两名评审员独立筛选记录，分歧通过讨论或由第三名评审员裁决解决。

2.4 质量评估

两名评审员使用纽卡斯尔–渥太华量表（Newcastle–Ottawa Scale, NOS）检查表独立评估纳入研究的偏倚风险。NOS检查表包含7个项目，除比较项目最高可得2分外，每个项目得1分。得分低于5分的研究被认为具有高偏倚风险。

2.5 数据提取与合并

在评估纳入研究质量后，两名评审员独立提取数据，第三名评审员核实所提取信息的准确性。使用标准化表格提取数据，包括作者、年份、国家、研究设计、持续时间、样本量、平均年龄、肿瘤大小、UFT剂量和放疗方案。采用随机效应模型计算客观缓解率（ORR）和不良反应（adverse drug reactions, ADRs）及95%置信区间（95% CIs）。根据实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST），ORR定义为最佳总体缓解为完全缓解（complete response, CR）或部分缓解（partial response, PR）的患者比例。此外，ADR明确定义为≥3级不良事件。异质性通过I²统计量和Cochran's Q检验进行量化。25%、50%和75%分别对应低、中、高度异质性的临界值。由于异质性较高，进行了敏感性分析以识别并排除有影响力的文献。此外，通过亚组分析确定异质性的潜在来源。使用漏斗图以及Begg检验和Egger检验评估发表偏倚。

2.6 统计分析

使用STATA-16软件，采用“metaprop”、“metaninf”、“metabias”和“metafunnel”程序包进行结果合并。对于ORR和ADR的单臂荟萃分析，研究人员采用Freeman–Tukey双重反正弦变换来稳定各研究间的方差，特别是在部分纳入研究中存在低事件率的情况下。所有检验均为双尾检验，P值<0.05被认为具有统计学显著性。

3 结果

本研究是一项全面的荟萃分析，旨在探讨UFT联合放疗在晚期胰腺癌患者中的整体疗效和安全性，并探讨与治疗结局相关的潜在因素。

3.1 研究筛选

筛选过程如图1所示。初步检索从电子数据库获得1,915条记录，另通过手动筛选参考文献补充了7项研究。在删除247条重复记录和483条不相关记录后，筛选了1,192条记录。排除170项非英文研究、97项实验室研究和914项主题不相关的研究后，评估了11篇全文文章的资格。最终，7项研究被纳入最终分析。

3.2 研究特征与质量评估

7项纳入的观察性研究于2004年至2016年间开展，共涉及237例接受UFT联合放疗的患者。样本量介于12至79例。患者年龄范围为58至64岁。其他详细研究特征信息见表1。此外，根据NOS检查表，纳入研究的得分不低于5分，没有研究被排除。

3.3 UFT联合放疗在晚期胰腺癌中的整体疗效及相关因素

UFT联合放疗的合并ORR为38%（95% CI：13%至67%，P < 0.001）。在纳入研究中，ORR最低（1%）的是Morak, M.等人（2011）报告的研究，而ORR最高（66%）的是Zhang, L.等人（2008）报告的研究。这些研究间异质性较高（I² = 94.25%，P < 0.001）。然而，敏感性分析产生了稳定的合并估计值，未检测到有影响力的文献。亚组分析结果显示，异质性可能的来源是患者平均年龄和UFT剂量。年龄61岁和样本量22的截断值分别基于总合并人群和纳入研究的中位数确定。平均年龄≤61岁的患者（ORR = 63%，95% CI：51%至75%，交互P值 = 0.007）的ORR高于平均年龄>61岁的患者（ORR = 13%，95% CI：0%至37%，交互P值 < 0.001）。UFT剂量为250 mg/m²/天的患者ORR最高（ORR = 69%，95% CI：56%至81%，交互P值 = 0.007）。然而，研究设计（交互P值 = 0.141）和样本量（交互P值 = 0.267）不是异质性的可能来源。此外，漏斗图、Begg检验（z = 0.90；P值 = 0.368）和Egger检验（t = 1.85；P值 = 0.064）的结果未显示统计学显著的发表偏倚。然而，鉴于纳入研究数量有限，由于统计效能较低，这些结果应谨慎解读。

3.4 UFT联合放疗在晚期胰腺癌中的安全性及相关因素

UFT联合放疗的合并ADR为21%（95% CI：10%至34%，P < 0.001）。在纳入研究中，ADR最低的是Zhang, L.等人（2008）报告的研究，为3%，而ADR最高的是Calvo, F.等人（2004）的研究，为47%。这些研究间异质性较高（I² = 76.25%，P < 0.001）。然而，敏感性分析产生了稳定的合并估计值，未检测到有影响力的文献。亚组分析结果显示，异质性可能的来源是UFT剂量。UFT剂量为250 mg/m²/天的患者ADR最低（ADR = 6%，95% CI：1%至14%，交互P值 = 0.018）。然而，患者平均年龄（交互P值 = 0.621）、研究设计（交互P值 = 0.405）和样本量（交互P值 = 0.203）不是异质性的可能来源。尽管统计效能受限于研究数量较少，但Begg检验（z = 0.00，P值 = 1.000）和Egger检验（t = 0.57，P值 = 0.566）未提示显著的发表偏倚，漏斗图的视觉对称性进一步支持了这一点。

4 讨论

胰腺癌仍然是一种预后极差的致死性恶性肿瘤，目前是癌症死亡的第六大原因，5年总生存率仅为5%-13%。主要挑战在于早期发现；由于症状往往不特异，大多数患者就诊时已处于晚期，无法接受根治性切除。虽然FOLFIRINOX等全身化疗方案改善了结局，但其获益常被显著毒性所抵消。因此，同步放化疗已成为晚期病例的标准治疗。它提供了一种侵入性较小的替代选择，并发症发生率较低，同时确保有效的局部肿瘤控制。此外，与初始手术相比，新辅助放化疗已显示出更优的PFS和OS，凸显其在晚期疾病管理中的关键作用。

本荟萃分析表明，UFT联合放疗在晚期胰腺癌患者中产生了38%的合并ORR和21%的合并ADR。亚组分析显示，患者年龄和UFT剂量是影响结局的关键因素。具体而言，平均年龄≤61岁的患者的ORR（63%）显著高于老年患者。年龄是胰腺癌最重要的非遗传性人口学风险因素，80%的病例主要发生在60至80岁的个体中。此外，与其他剂量相比，UFT剂量为250 mg/m²/天时显示出疗效（ORR = 69%）与毒性（ADR = 6%）之间的有利平衡。然而，只有两项研究贡献了250 mg/m²/天亚组的数据。因此，该发现应视为探索性和假设生成性的。这些发现表明，基于UFT的放化疗提供了有利的治疗窗口，尤其是在较年轻患者中或采用优化剂量给药时。

UFT是一种处方药物，于20世纪80年代首次在日本上市。替加氟主要通过肝脏细胞色素P450酶转化为5-FU，而尿嘧啶抑制二氢嘧啶脱氢酶的活性，该酶是5-FU降解的限速酶。临床前研究表明，放疗的疗效可被特定化疗药物增强或削弱，这取决于给药剂量、给药方案及其不同的作用机制。例如，晚期结直肠癌的标准UFT方案包括替加氟推荐剂量为每天300 mg/m²，联合亚叶酸钙（75 mg/天），给药28天后休息7天再进行下一周期。虽然口服UFT为长期5-FU输注提供了便捷的替代方案，但其血浆药物浓度存在显著的个体间和个体内变异性。长期输注期间血浆5-FU水平的昼夜节律波动可能导致治疗失败，这很可能由二氢嘧啶脱氢酶活性的昼夜节律驱动。

本研究存在若干局限性。首先，观察性研究引入了潜在的选择偏倚和混杂因素（患者选择、放疗方案等），这可能影响合并估计值的有效性。其次，纳入研究数量有限降低了统计效能，阻碍了对发表偏倚的可靠评估或对异质性进行全面的荟萃回归。第三，由于所有纳入研究均发表于2000年至2016年之间，其关于UFT联合放疗疗效和安全性的研究结果对当代临床实践的普适性应谨慎解读。最后，纳入的研究主要为无对照组的单臂研究，这对因果推断造成了限制。未来需要随机对照试验来验证这些发现。

5 结论

本荟萃分析显示，UFT联合放疗在晚期胰腺癌患者中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性，合并ORR为38%，ADR为21%。患者年龄和药物剂量是治疗结局的重要决定因素。具体而言，UFT剂量为250 mg/m²/天时具有有利的疗效，可在最大化肿瘤缓解的同时最小化毒性。因此，UFT联合放疗可能是一种潜在的治疗选择，但仍需大规模随机对照试验进一步验证。