《Frontiers in Endocrinology》：Early insulin initiation in type 2 diabetes: efficacy, safety, and clinical implications: a systematic review with narrative synthesis
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目的/背景：
在2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）中，早期起始胰岛素被认为可改善血糖控制、保护β细胞功能，并可能降低远期并发症风险。证据表明，在诊断后五年内启动胰岛素可能带来额外的代谢获益，但其临床影响仍不明确。本系统综
目的/背景：
在2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）中，早期起始胰岛素被认为可改善血糖控制、保护β细胞功能，并可能降低远期并发症风险。证据表明，在诊断后五年内启动胰岛素可能带来额外的代谢获益，但其临床影响仍不明确。本系统综述旨在评估T2DM中早期使用胰岛素的疗效、安全性及相关挑战。
方法：
研究人员系统检索了PubMed、Cochrane Library、Scopus和Controlled Trials Register中2010年至2024年间发表的研究，纳入在确诊后五年内启动胰岛素的成人T2DM患者。共有16项研究符合纳入标准（9项随机对照试验[RCT]，7项观察性研究），总计44,045名参与者。两名评审员独立提取有关血糖结局、不良事件和远期并发症的数据。采用Cochrane工具评估RCT的偏倚风险，采用JBI核查表评估观察性研究的偏倚风险。由于存在显著的临床和方法学异质性，未进行荟萃分析，而是对结果进行了叙述性综合。
结果：
早期胰岛素治疗显著降低了糖化血红蛋白（HbA1c）（降幅0.8–2.3%，p<0.05）和空腹血糖（降幅1.2–2.4 mmol/L）。胰岛素使用者中低血糖发生率为8–15%，而口服药物组为3–10%；严重低血糖事件罕见（<2%）。近半数研究报告了超过2千克的体重增加。
结论：
早期起始胰岛素可改善血糖结局，并可能保护β细胞功能。然而，低血糖和体重增加风险的升高需要个体化的治疗决策。未来研究应采用标准化定义，并评估远期心血管结局。
系统综述注册号：
https://www.crd.york.ac.uk/prospero/，标识符CRD42024508356。
1 引言
管理2型糖尿病（T2DM）涉及行为和治疗的挑战，尤其是在确定胰岛素起始的最佳时机方面。尽管有诸多益处，但许多患者和医护人员因担心低血糖、体重增加和治疗方案的复杂性而对启动胰岛素犹豫不决。此外，对胰岛素选择的不熟悉和时间限制也阻碍了其起始和强化治疗。虽然口服降糖药改善了糖尿病管理，但许多T2DM患者难以达到充分的血糖控制。与早期起始胰岛素相比，这些药物可能无法提供足够的β细胞保护，并且通常会导致随时间推移的治疗逐步升级。尽管目前的国际指南，包括美国糖尿病协会（ADA）和欧洲糖尿病研究协会（EASD），推荐在新诊断且伴有严重高血糖（HbA1c ≥9–10%或空腹血糖 ≥300 mg/dL）或出现体重减轻或酮症等分解代谢特征的患者中启动胰岛素，但它们并未提供普遍接受的“早期”胰岛素起始的时间定义。相比之下，大多数临床试验和系统综述将“早期”操作性定义为在T2DM确诊后五年内启动胰岛素治疗。早期胰岛素治疗主要通过持续的血糖控制来促进血管保护，从而预防并发症。此外，一些证据表明其潜在的抗炎和抗氧化益处可能进一步支持血管健康。T2DM中的高血糖会导致β细胞功能障碍，而胰岛素抵抗和代谢紊乱（如葡萄糖毒性和脂毒性）会加剧这一过程。保护β细胞功能是一个关键的治疗目标。临床试验，包括退伍军人事务糖尿病试验（VADT）、糖尿病与血管疾病行动——百普乐与达美康缓释片对照评估（ADVANCE）和控制糖尿病心血管风险行动（ACCORD），均显示与标准治疗相比，强化血糖控制能显著降低HbA1c水平。此外，持续皮下胰岛素输注（CSII）和每日多次注射（MDI）已被证明在新诊断的T2DM患者中实现正常血糖的有效性。在一项研究中，基础胰岛素方案在实现血糖控制方面比餐时或预混方案更有效，这与Treating-to-Target in Type 2 Diabetes（4-T）研究的结果一致，该研究表明基础胰岛素方案在改善血糖结局方面优于餐时或预混方案。早期起始胰岛素，特别是使用甘精胰岛素，与更大的HbA1c降幅和更低的低血糖风险相关。尽管有支持早期胰岛素治疗的证据，但障碍依然存在，包括对低血糖、体重增加和患者依从性的担忧，尤其是在老年、患有多种合并症以及在医疗资源有限的地区，那里的胰岛素教育和新型制剂的获取可能受限。解决这些障碍对于优化T2DM的治疗结局至关重要。尽管胰岛素治疗有时被认为会损害生活质量（QoL），但有证据表明早期起始并不会对QoL产生不利影响。事实上，短期强化胰岛素治疗已被证明可以改善糖尿病相关的QoL指标，包括提高治疗满意度。此外，使用胰岛素泵与QoL的显著改善相关，有助于增强自尊、减轻压力水平和改善情绪。本系统综述审视了早期胰岛素治疗在T2DM中的获益和安全性，重点关注血糖控制、血管健康、β细胞功能和生活质量，同时探讨了低血糖和体重增加等潜在风险。
2 方法论
2.1 研究设计
本系统综述遵循系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南进行。主要目的是评估与延迟起始或其他药物治疗相比，在T2DM患者中早期起始胰岛素治疗的获益、安全性和相关障碍。在本综述中，早期胰岛素起始被操作性定义为在确诊后五年内开始胰岛素治疗。主要结局指标包括血糖控制（HbA1c水平）、低血糖发生率、体重变化以及远期并发症，如心血管事件和微血管并发症。对这些结局的分析给予同等重视。
2.2 文献检索策略
在PubMed、Cochrane Library、Scopus和Controlled Trials Register中进行了全面检索。检索涵盖2010年至2024年发表的研究。选择2010年作为起点是因为它标志着现代基础胰岛素类似物（如甘精胰岛素U300、地特胰岛素）的广泛引入、更新的国际糖尿病指南以及强调早期血糖优化的当代治疗理念。将检索范围限定在2010–2024年确保了纳入反映当前护理标准的研究，并避免了不再具有临床相关性的过时胰岛素制剂。检索策略结合了关键词和医学主题词表（MeSH）术语。由两名独立的评审员进行检索以确保完整性和准确性。还筛选了灰色文献、会议摘要和临床试验注册库以识别未发表的研究。
2.3 研究选择
2.3.1 纳入标准
所有标题和摘要均由两名独立评审员筛选。纳入标准包括：涉及诊断为T2DM的成年患者；报告与早期胰岛素起始相关的结果；将早期胰岛素起始与延迟起始或其他药物治疗进行比较；报告血糖控制、HbA1c水平、低血糖风险、体重变化和远期并发症等结局；包括随机对照试验（RCT）、队列研究和RCT的荟萃分析。
2.3.2 排除标准
排除标准包括：涉及1型糖尿病或妊娠期糖尿病的研究；缺乏早期与延迟胰岛素起始明确比较的研究；病例报告和无原始数据的综述；非英文发表的研究；数据不完整、缺乏明确对照组或方法学质量不佳的观察性研究。
2.4 数据提取
两名评审员使用预先测试过的表格独立提取数据。提取的数据包括研究特征、患者特征、干预措施和结局。使用预先测试过的表格并根据《Cochrane干预措施系统综述手册》的指导，分歧通过共识或咨询第三方评审员解决。
2.5 数据综合与异质性处理
鉴于纳入研究之间存在显著的临床和方法学异质性，无法进行定量荟萃分析。因此，对证据进行了叙述性综合，重点关注结果的模式、方向性和一致性，而非合并效应估计值。
2.6 统计分析及综合
采用结构化的叙述性综合，纳入了无荟萃分析的综合（SWiM）报告指南的关键原则，收集并总结了纳入研究的主要特征、干预措施和结局。
2.7 偏倚风险评估
使用两种经过验证的工具评估偏倚风险。对于RCT，应用了Cochrane偏倚风险2（RoB 2）工具。对于观察性研究，使用了乔安娜·布里格斯研究所（JBI）的关键评估工具。
2.8 证据质量
使用GRADE方法评估每个结局的证据质量。
2.9 伦理考虑
由于这是一项基于已发表研究的系统综述，未从人类受试者收集新数据，因此无需正式的伦理批准。
3 结果
3.1 研究选择与筛选过程
通过系统检索共获得5380篇出版物。去除重复后，对339篇文章应用自动筛选器，排除了246篇。对93篇研究进行标题和摘要筛选，又排除了69篇。最终对29篇全文文章进行全面评估，其中13篇因缺乏直接比较、访问受限、结局报告不完整或观察性数据偏倚风险高等原因被排除。共有16篇相关文章被纳入本系统综述。
3.2 纳入研究的特征
共16篇文章，包含44,045名参与者，符合纳入标准。参与者的年龄范围为44.8 ± 9.7岁至64.9 ± 13.5岁。在研究设计方面，9项为RCT，其余包括6项回顾性观察性研究和1项观察性注册研究。RCT和观察性研究的合并样本量分别为20,125例和23,920例。所有研究均根据WHO标准诊断糖尿病。纳入研究的体重指数（BMI）范围多样，平均BMI值从25.0 ± 3.5到35.6 ± 6.6 kg/m2不等。大多数研究报告了早期胰岛素起始（确诊后5年内），而其他研究则检查了已确诊患者中的胰岛素使用情况。随访时间从2周到6.2年不等。
3.3 干预措施和结局的特征
纳入的研究评估了一系列胰岛素方案，包括基础胰岛素、预混制剂、餐时胰岛素以及强化策略如MDI或CSII。无论胰岛素类型如何，所有干预措施的目标都是改善血糖控制，并与替代胰岛素方案或口服降糖药物进行比较。血糖结局主要通过血糖水平或HbA1c进行评估。几乎所有研究都将血糖控制作为其主要结局，目标是使HbA1c水平低于7%。其他衡量血糖控制的方法包括β细胞功能测试和各种指标，如葡萄糖和C肽的曲线下面积（AUC）。一些研究还通过稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）或空腹血糖水平来检查胰岛素抵抗。低血糖定义为血糖 ≤3.9 mmol/L。在一些研究中观察到体重增加（>2 kg）。远期结局，包括微血管和大血管并发症，在具有较长随访期的研究中进行了评估。
3.4 偏倚风险
所有纳入研究均使用Cochrane协作网工具和JBI核查表评估了方法学质量和偏倚风险（RoB）。对于RCT，研究通过隐藏分配序列和使用随机工具减少了选择偏倚。由于胰岛素干预的性质，多项试验的盲法有限，这可能引入实施偏倚。在所有观察性研究中，参与者组别相似且来自相同人群，暴露和结局的测量方式有效可靠。两项研究未能识别混杂因素。所有研究均未采用处理不完整随访的策略。RoB判断为我们的GRADE确定性评级提供了依据。
3.5 证据质量
使用GRADE方法评估了关键结局的证据确定性。来自RCT的证据初始被评为高确定性，而观察性研究初始被评为低确定性，随后酌情降级或升级。总体证据确定性分为高、中、低和极低四个级别。详细的GRADE评估结果见文中表格。
