Nature Methods：新工具利用蓝光实现突触传递的可逆抑制

　　

美国斯坦福大学和韩国大邱庆北科学技术院（DGIST）的研究人员近日开发出一种名为LATeNT的新型光学控制平台，它能利用蓝光来阻断神经元之间的信号传递，并在随后恢复正常的信号传导。

这项研究成果于7月30日发表在《Nature Methods》杂志上，有望广泛应用于生命科学和医学研究的诸多领域，包括阐明脑部疾病的发病机制以及调节胰岛素分泌等。

共同通讯作者、DGIST的Ji Won Um教授表示：“LATeNT是首个能够对特定突触蛋白的功能进行时空调控的分子工具，显著提高了神经回路研究的精度。”

突触是神经元之间交换信息的主要连接部位。突触信号传导功能障碍会引发多种神经精神疾病，包括焦虑症、抑郁症和自闭症谱系障碍。

传统的光遗传学技术主要集中在控制神经元的电活动，其技术局限性在于难以长时间抑制特定突触的信号传导，并在随后使其完全恢复。

破伤风神经毒素（TeNT）的轻链是一种金属蛋白酶，它通过裂解内源性囊泡融合蛋白VAMP2来强效抑制突触传递，但其组成型激活难以实现特定时空的精准抑制。

为了克服这些局限性，研究团队将一种能感知光线的光敏蛋白LOV与破伤风神经毒素融合，成功构建了光激活型破伤风神经毒素（LATeNT）。在黑暗环境中，LATeNT的活性无法检测到。

只有在特定波长的蓝光照射下，LATeNT才会切割对神经传递至关重要的VAMP2蛋白，从而抑制突触信号传导。一旦光刺激消失，LATeNT的抑制作用即可逆转，神经传递会在大约24小时内自然恢复到初始状态。

研究人员在小鼠模型中应用此技术，瞬时阻断了海马体（负责记忆和情绪）中特定抑制性神经元的信号传导，并证实这些神经元在控制焦虑相关行为的大脑神经回路中发挥着重要作用。与传统的光遗传学工具相比，LATeNT展现出更强效且更持久的抑制效果。

除了神经科学领域，LATeNT还能调节胰岛β细胞的内源性胰岛素分泌，并在HEK293细胞中将药物暴露、Ca2+升高或受体激活转化为转基因表达或报告基因分泌。

这些发现表明，LATeNT是一个用途广泛的平台，其应用范围不仅限于脑神经回路研究，还涵盖生物技术领域的多个方向，包括代谢和免疫疾病的研究以及基于合成生物学的遗传回路设计。

“未来，若能将LATeNT与AAV基因递送技术或药物控制系统相结合，有望将其扩展为一种个性化精准治疗平台，不仅适用于脑部和神经系统疾病，还可应用于癌症、代谢性疾病和免疫系统疾病的治疗，” Ji Won Um谈道。