Blood：靶向MYC蛋白，首创疗法有望治疗难治性白血病

　　

作为癌症生长最重要的驱动因素之一，MYC蛋白参与了约70%的人类癌症，并作为“主开关”调控着驱动癌细胞生长、分裂并维持其代谢的基因。尽管阻断这种蛋白质一直是癌症研究的重中之重，但科学家们一直未能开发出能有效干扰MYC的疗法。

得克萨斯大学MD安德森癌症中心的一项临床前研究显示，一种针对MYC蛋白的同类首创疗法，在治疗难治性白血病方面展现出良好前景。这项成果于8月17日发表在《Blood》杂志上。

研究团队发现，实验性药物GT19630能够阻断MYC与GSPT1之间新发现的相互作用循环，从而在白血病、 淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床前模型中表现出强烈的抗癌活性，其中包括难治性及TP53突变型疾病。

通讯作者、MD安德森癌症中心的Michael Andreeff教授表示：“数十年来，科学家们一直致力于开发能够成功阻断MYC的疗法，这使得该领域的许多专家将其描述为‘不可成药’。通过鉴定MYC与GSPT1关系中的脆弱点，我们找到了阻断许多癌症赖以生存的信号通路的方法。”

MYC蛋白是癌症生物学领域最受关注且最难攻克的靶点之一。由于MYC蛋白结构相对无序，缺乏具有明确结构特征的小分子结合口袋，因此基于酶抑制策略的传统药物开发难以适用。

这项研究揭示了MYC与GSPT1之间此前未知的关联。MYC有助于激活GSPT1基因，而GSPT1则帮助癌细胞产生MYC蛋白，形成研究人员描述的“正反馈回路”，这一机制可用于治疗。

一种名为GT19630的新型蛋白质降解剂通过与MYC和GSPT1两种蛋白质结合，并利用细胞自身的天然蛋白质回收系统将MYC标记为待清除对象，从而打破了MYC与GSPT1之间的循环。

这种疗法同时降解GSPT1，导致两种蛋白质的水平均显著下降，并展现出比单独靶向GSPT1更广泛的活性。

研究人员发现，白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床前模型对GT19630表现出高度敏感性。值得注意的是，这种疗法在携带TP53突变的细胞中仍然有效，而此类突变通常与治疗耐药性相关。

GT19630还可能为克服急性髓系白血病（AML）对venetoclax的耐药性提供了一条途径。研究人员发现，MYC和GSPT1水平在耐药的AML细胞中有所升高。在临床前模型中，GT19630恢复了细胞对venetoclax的敏感性，显著延长了生存期。

干细胞样AML细胞能够在治疗后存活并导致复发，其MYC水平通常高于正常的造血干细胞。通过单细胞RNA分析，他们还观察到TP53突变型AML干细胞中MYC水平升高。

这些AML细胞对MYC的依赖性增强，使其对GT19630更为敏感，而正常的造血干细胞则影响较小。这表明存在一个潜在的治疗窗口，在此期间，该药物可选择性地作用于部分最难治愈的白血病细胞，同时将对健康骨髓的损伤降至最低。

这些发现支持将GT19630作为靶向MYC的潜在途径，但仍需进一步的研究以确定该策略在患者中的安全性和有效性。MYC活性较高的癌症可能对这种疗法特别敏感，因此有望利用生物标志物来识别最可能对治疗产生应答的患者。

这项研究在耐受venetoclax的AML中展现出令人振奋的疗效，表明其在转化医学方面具有显著潜力。后续研究可评估GT19630作为耐药或复发性AML的直接治疗手段，或与其他疗法联合使用。

“除了直接抑制MYC外，这种方法还利用细胞自身的天然过程来消除该蛋白，” Andreeff谈道。“这一理念有助于扩大蛋白质降解剂在棘手靶点上的应用，并为那些超出传统疗法能力范围的蛋白质开辟新的治疗策略。”