Nature子刊：新研究发现一种协助结直肠癌扩散的分子机制

　　

芬兰图尔库大学和法国古斯塔夫·鲁西研究所的研究人员发现了一种分子机制，该机制调控着侵袭性结直肠癌细胞在体内扩散时呈现常规形态还是倒置形态。这一发现有助于识别癌症转移风险较高的患者。

这篇题为“Signaling downstream of tumor–stroma interaction regulates mucinous colorectal adenocarcinoma apicobasal polarity”的论文发表在《Nature Communications》杂志上。

研究人员此次分析了结直肠癌黏液腺癌，这是一种侵袭性很强的癌症，约占所有结直肠癌的10%至15%。该病在年轻人和女性中更为常见。

与大多数结直肠癌不同，黏液腺癌以小而致密的细胞簇形式扩散。这些被称为“肿瘤球”的细胞簇会迁移至腹腔并在腹膜上发生转移。这种扩散模式预后不良，且治疗选择有限。

扩散至腹膜的肿瘤球通常呈倒置形态，这是因为细胞簇在其表面分泌了一层黏液。通常情况下，黏液位于细胞簇内部，此时细胞簇呈现常规形态。

通讯作者、图尔库大学的Johanna Ivaska教授表示：“黏液在肿瘤周围形成一层保护层，这会降低细胞抑制剂的疗效，并促进细胞向腹腔内扩散。这种倒置结构不仅有助于肿瘤细胞迁移，还能使其更有效地侵袭组织，并增强其对化疗的耐受性。”

然而，当细胞簇到达腹膜时，其中一部分会恢复到正常状态，肿瘤球内部的黏液随之消失。随后，该细胞簇会牢固地附着在周围组织上。这一步骤被认为会促进腹膜转移。到目前为止，尚不清楚是什么触发了这种状态的逆转。

研究人员对患者提供的肿瘤样本进行了分析，并追踪了当肿瘤球与胶原蛋白接触时会引发哪些分子连锁反应。

单细胞分析表明，在异种移植物模型中，α2β1整合素是胶原蛋白结合的关键受体。胶原蛋白与α2β1整合素的相互作用可激活Src并上调分拣受体SorLA的表达。SorLA通过促进整合素回收和HER2/HER3的表达，维持常规的极性状态。

对患者样本的分析证实了实验室中观察到的模式：在常规状态的肿瘤微球中，SorLA、HER2和HER3的水平更高，而在倒置状态的肿瘤球中，这些蛋白质的水平则较低。

目前已有针对HER2和HER3受体的治疗性抗体，并已用于其他癌症的治疗。因此，研究人员分析了这些药物是否会影响肿瘤细胞的倒置和粘附。

“当实验室培养的肿瘤球体接受抗体治疗后，癌细胞开始死亡，且其附着于腹膜的能力受到损害。这些结果提示了一种延缓癌症扩散的潜在途径，但仍需进一步的研究和临床试验，”图尔库大学的博士后研究员Meri Pelkonen表示。

结直肠癌仍是全球癌症相关死亡的主要原因之一。近年来，人们对其在年轻人中发病率不断上升的趋势表示担忧。这一现象的原因尚未完全明确。与其他类型的结直肠癌相比，黏液腺癌在年轻患者中的发病率更高，因此了解其生物学机制至关重要。

据研究人员称，这一新发现的机制或许也能解释其他侵袭性癌症中观察到的倒置现象，并为识别和治疗那些肿瘤最有可能扩散的患者提供了一种方法。