C5aR1阳性PMN-MDSC诱导的血管生成限制了放疗联合抗PD-1免疫治疗的疗效

《Cell Communication and Signaling》：C5aR1-positive PMN-MDSC-induced angiogenesis limits the efficacy of radiotherapy combined with Anti-PD-1 immunotherapy

　　

摘要

背景

放射治疗（RT）联合抗PD-1免疫治疗（RT+抗PD-1）在结直肠癌（CRC）的治疗中展现出协同潜力。然而，RT+抗PD-1治疗对部分结直肠癌患者往往无效，因为部分肿瘤通过尚不清楚的机制表现出有限的敏感性。

结果

在此，我们鉴定出补体受体C5aR1是结直肠癌中对RT+抗PD-1敏感性降低的关键介质。转录组谱分析揭示了在接受RT+抗PD-1治疗的肿瘤中C5aR1的特异性上调，我们发现其表达主要出现在浸润的多形核髓源性抑制细胞（PMN-MDSCs）中。功能性抑制C5aR1或耗竭PMN-MDSCs可恢复肿瘤敏感性。在机制层面，RT+抗PD-1升高了C5aR1的表达，促进了C5aR1? PMN-MDSCs的募集及中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的形成。NETs激活了肿瘤细胞中的TLR4/9-Traf6信号通路，导致缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）通过K63连接位点稳定，进而诱导促血管生成和代谢重编程。

结论

总之，我们的研究结果阐明了C5aR1-NET-HIF-1α信号轴，该轴是导致RT+抗PD-1治疗敏感性降低的基础，并强调了这一通路作为结直肠癌对RT+抗PD-1治疗反应不佳时的潜在治疗靶点。