综述：兔髋关节发育不良模型：一项叙述性综述

《Laboratory Animal Research》：Rabbit models of hip dysplasia: a narrative review

　　

摘要 在骨骼成熟后被诊断为髋关节发育不良的个体中，骨关节炎（osteoarthritis, OA）的自然病程难以预测。虽然对于患有关节炎前期髋关节发育不良的患者，髋臼周围截骨术（periacetabular osteotomy, PAO）能够改善疼痛和功能，但发育不良畸形矫正对软骨健康及未来软骨退变的影响仍属未知。家兔已被用作研究关节退变及手术治疗的髋关节发育不良临床前模型，但用于诱导和表征发育不良畸形的方案之间存在差异性。本叙述性综述旨在总结诱导髋关节发育不良的技术、相关的形态学及组织病理学改变，以及手术矫正减轻关节退变的能力，以指导未来使用家兔作为髋关节发育不良模型的研究。研究人员确定了21项在家兔髋关节中诱导发育不良畸形的研究。诱导发育不良畸形最常用的方法是在骨骼未成熟的家兔中将膝关节固定在伸直位。在更年轻的年龄开始固定且固定时间更长，会导致更严重的发育不良。在少数评估发育不良髋关节手术治疗的研究中，矫正发育不良畸形后软骨退变有所减轻。研究人员得出结论，将骨骼未成熟的家兔膝关节固定在伸直位能够可靠地引起髋关节发育不良畸形，再现浅而方向异常的髋臼，这种畸形既可以进展为更典型的婴幼儿和儿童髋关节发育不良特征的完全脱位，也可以在没有完全股骨头脱位的情况下存在，后者更类似于在年轻成人中表现的人类髋关节发育不良。因此，该模型为评估髋关节发育不良的组织水平效应以及跨年龄阶段手术矫正的效果提供了机会。 临床试验编号：不适用。

背景

髋关节骨关节炎是疼痛和残疾的主要原因，也是目前230万美国人接受髋关节置换术的主要原因。越来越多的证据表明，由髋关节发育不良和/或股骨髋臼撞击引起的病理性关节力学是许多既往被归类为“原发性”髋关节骨关节炎的病因，尤其是在50岁以下的个体中。这使得诸如髋关节镜和髋臼周围截骨术（periacetabular osteotomy, PAO）等旨在改善髋关节力学的手术更为常见。尽管预期矫正异常的关节解剖和力学结构将降低未来发生骨关节炎的风险，但这些手术对未来骨关节炎发展的影响尚不明确。研究发育不良髋关节外科手术降低骨关节炎进展效力的关键挑战包括：无法对有症状的患者 withhold 手术治疗，以及症状出现与骨关节炎发展之间的显著时间间隔。此外，虽然骨骼成熟前诊断的发育性髋关节发育不良的自然病程已被充分确立，但当发育不良在骨骼成熟后被诊断时，骨关节炎发展的自然病程则不那么清晰。

幸运的是，髋关节发育不良的临床前动物模型为直接评估髋关节发育不良的自然病程及手术干预对关节退变的影响提供了机会。四足动物的髋关节发育不良通常使用与人类诊断平行的放射学测量方法进行量化。人类骨骼成熟后髋关节发育不良最常用的临床放射学标志是Wiberg外侧中心边缘角（lateral center edge angle, LCEA）。在四足动物中，LCEA被Norberg角取代，后者同样是对股骨头髋臼覆盖度的角度测量。关键区别在于，人类的LCEA测量是相对于垂直线的，而Norberg角是相对于连接髋关节中心的水平线的，本质上相当于LCEA加90°。人类的LCEA作为髋关节发育不良的主要评估指标，通常还辅以其他几种放射学测量，包括前中心边缘角、T?nnis角、前壁指数和后壁指数以及 extrusion index。在四足动物中也存在类似的量化髋关节发育不良严重程度的方法，包括骨科动物基金会（Orthopedic Foundation for Animals, OFA）评分，该评分在骨盆前后位等效X线片上量化股骨头被髋臼壁覆盖的百分比。这类似于人类髋关节中使用的前后壁指数，不同之处在于OFA以角度百分比表示，而前后壁指数是被髋臼覆盖的股骨头半径的百分比。尽管简单的二维放射学测量髋关节发育不良存在局限性，但能预测人类和四足动物髋关节骨关节炎发展的测量技术相似性，说明了临床前模型用于研究髋关节发育不良的适用性。

有三种实验上可行的动物模型可用于研究髋关节发育不良和骨关节炎的发展。首先，啮齿类动物提供了一个简单、经济的研究髋关节发育不良的媒介。仅需对新生大鼠进行5-10天的襁褓包裹，保持膝关节伸直，即可刺激发育性髋关节发育不良。然而，尽管啮齿动物的一些发育不良特征与人类解剖学变化相似，但由于啮齿动物髋关节软骨薄、骨骺终生开放，以及关节尺寸小限制了进行发育不良畸形手术矫正的能力，该模型的转化质量有限。犬类提供了研究髋关节发育不良的第二种模型系统，其关节结构和血管分布与人类髋关节相似，并且有成熟的髋关节发育不良手术治疗方法。犬髋关节发育不良可自发发展，在高风险品种中发生率高达50%，并在一年内进展为晚期骨关节炎。然而，犬是昂贵的模型，且当前的繁殖方案难以在足够数量的、体型/繁殖/年龄相似的犬中获得可靠程度的发育不良畸形。这导致在任何特定的犬群中，可用于研究的发育不良存在很大的异质性。

兔是一种成本较低的临床前模型，既可用于研究髋关节发育不良的发展，也可用于其手术治疗。尽管必须人为制造畸形（很少自发），且较小的关节尺寸限制了使用人类等效的体内成像技术如MRI可视化软组织，但兔似乎是一个有用的临床前研究模型。先前已有几项研究报告了在兔中诱导髋关节发育不良的各种方法，其中部分研究进一步评估了手术干预对髋关节骨关节炎的影响。这表明从兔模型中提取有用的、可转化的信息以指导人类疾病新/演变治疗具有巨大潜力；然而，总结这些研究的方案和结果将有助于指导未来使用兔进行髋关节发育不良研究。因此，本叙述性综述的目的是：1）记录用于诱导兔髋关节发育不良畸形的方案；2）报告发育不良兔髋关节的放射学、肉眼及显微镜下变化；3）描述使用该模型产生的关于 reorienting osteotomy 对关节健康影响的实验结果。

主体内容概述

既往文献综述

研究人员于2025年6月使用“rabbit”和“hip dysplasia”作为检索词在PubMed进行了检索。初步检索返回的95篇论文中，排除了非英语论文、非针对兔的综述、仅关注髋部血流的论文、非关于兔髋关节发育不良的论文以及宠物兔发育不良畸形的病例报告。最终纳入21项研究报告了在兔中诱导髋关节发育不良的研究，发表时间从1962年到2025年，共涉及707只兔。其中仅三项研究评估了手术矫正髋关节发育不良对未来关节退变的影响。其中一项研究引用了同一作者组先前在解剖结构正常的兔中进行 reorienting acetabular osteotomy 的工作，该研究为解读所报告的手术效果提供了参考点。

在兔中诱导髋关节发育不良的技术

多项研究描述了通过创伤性或切除性方法在兔髋关节中制造发育不良畸形。最早的一项1962年研究通过结合髋关节屈曲、内收和后向力在1-5天大的兔中实现创伤性脱位。其他研究描述了直接切除部分髋臼缘、消融骨骺板或横断股骨头韧带。这些技术会导致髋臼缺损、关节半脱位和股骨异常。然而，这些诱发的骨缺损可能适用于与髋部创伤相关的特定问题，但不能很好地代表由不稳定或异常力学引起的关节变化，而通过渐进性骨骼重塑产生的发育不良可能为临床前研究提供自然状态的更好代表。

最常用的无创伤性诱导兔髋关节发育不良的方法是将年轻的、骨骼未成熟的动物膝关节固定在伸直位。维持膝关节伸直会通过股骨头对发育中的髋臼持续施加后/上（背侧）应力。固定技术包括石膏固定、夹板固定、跨越膝关节的塑料管、在腿部后侧软组织或跨越膝关节放置克氏针（K-wire）。没有研究报告任何特定固定技术具有更高的效力。兔膝关节固定时的年龄从1到8周不等，4周最常见。膝关节固定时间从1到10周不等，更长的固定时间（3-8周）导致永久性髋关节脱位，而较短的固定时间（<3周）则更常导致髋关节畸形消退。通常，在稍年长的兔中固定超过4周会导致持续的髋关节发育不良特征（半脱位、髋臼指数增加、Shenton线中断），而不会导致永久性髋关节脱位。这种严重程度与骨骼成熟后出现的髋关节发育不良研究最相关。早期的一项研究通过切断腘绳肌腱完全阻止了膝关节固定诱导的髋关节发育不良，而切断股四头肌腱则无此效果，这表明膝关节伸直时腘绳肌过度紧张是驱动髋臼重塑和发育不良畸形发展的主要因素。

形态学和放射学发现

Greenhill等人使用解剖后的发育不良兔髋关节直接测微计测量发现，与对侧髋关节相比，髋臼在前下-后上方向长了2-3毫米，而在垂直于此方向上短了0.5-1毫米。这些变化在膝关节固定后4-5周达到平台期。大多数研究依靠X线片评估兔发育不良的发展。最初的定性描述包括髋臼“倾斜”、股骨头骨骺扁平、髋内翻、髋臼倾斜度增加、髋臼拉长以及Shenton线不连续。最常用于量化兔髋关节发育不良严重程度的放射学测量是中心边缘角、Sharp角和髋臼指数。与对照组相比，膝关节固定诱导的发育不良兔通常中心边缘角减小（3°至10°），Sharp角增加（3°至5°），髋臼指数增加（3°至4°，在某些研究中高达20°至24°），具体取决于动物年龄和固定持续时间。虽然已有研究报道兔诱导性髋关节发育不良中存在股骨前倾角增加，但尚未在CT扫描上量化此畸形。有两项研究已使用CT量化兔髋关节的髋臼形态、版本和扇区角。

肉眼关节内发现

兔髋关节发育不良模型也发展出肉眼可见的关节内病理。圆韧带肥厚、增长和撕裂与半脱位/脱位的程度一致。根据固定时间和半脱位程度，关节囊增厚或变薄均有报道。大体上，髋臼关节软骨可显得暗淡、发黄或磨损，髋臼缘软骨也常常外翻，驱动髋臼缘重塑并促进髋臼盂唇撕裂。其他研究报告了脱位髋关节中新唇缘或假髋臼形成的证据。然而，在发育不良兔中关于盂唇病理的常规报告很少。

微观关节内发现

多项研究报告了诱导性髋关节发育不良兔髋关节的组织病理学发现。大多数针对骨骼未成熟动物的研究呈现了髋臼缘软骨厚度增加、软骨细胞密度降低、软骨细胞排列紊乱和滑膜增生的定性描述。一项近期研究量化了发育不良髋关节的髋臼厚度较对侧增加了75%。相比之下，在骨骼更成熟的兔中，发育不良畸形被定性报告为导致软骨变薄、表面粗糙化、纤维软骨化生和Mankin评分升高，指示骨关节炎。有限的电镜研究报告了发育不良髋关节中胶原纤维增大和软骨细胞结构异常。除结构改变外，研究还表明，诱导发育不良畸形6周的膝关节固定在髋臼软骨中显著增加了软骨细胞凋亡，这通过TUNEL分析、Western blot分析（Bcl-2/Bax比率降低、caspase-3和-8表达升高）得到证实。其他近期研究量化了基因表达的增加，发现发育不良髋关节存在内软骨成骨受损的证据，这很可能由SMAD3和GDF11通路的显著上调驱动，并伴有Runx2和X型胶原的下调以及Sox9表达的增加。

髋关节发育不良的手术矫正

主要通过1988年Ganz等人描述PAO后，骨骼成熟后诊断的髋关节发育不良的手术治疗已取得显著进展。然而，关于髋臼再定向对软骨组织水平退变的影响，以及软骨健康的变化如何影响手术治疗患者骨关节炎的进展，目前知之甚少。在检索到的21项研究中，仅有三项评估了手术矫正的效果。Hiranuma等人评估了Chiari截骨术对关节囊的影响。Shimogaki等人评估了旋转髋臼截骨术（rotational acetabular osteotomy）对发育不良髋关节关节软骨的组织学影响，发现手术矫正可以减少软骨退变。Moraleda等人则研究了通过选择性Y形软骨骨骺阻滞（selective epiphysiodesis of the triradiate cartilage）进行治疗的效果。这些研究提供了初步证据，表明在兔模型中矫正发育不良畸形可以减轻关节退变。