综述：生长停滞的阈值调控在静止期和衰老过程中的作用：这对衰老和癌症中细胞命运的可塑性有何启示

《Molecular Cancer》：Threshold control of growth arrest in quiescence and senescence: implications for cell fate plasticity in aging and cancer

　　

摘要

几十年来，细胞衰老一直被视为一种终末性细胞命运，其特征是持续的增殖停滞和促炎性分泌程序。相比之下，静息状态则被视为一种可逆的、代谢受限的状态，它有助于维持组织稳态和干细胞的存活。最近在衰老生物学、干细胞生物学和癌症生物学领域的研究表明，停滞的细胞会不断评估自己是应保持这种可逆状态、向稳定的衰老停滞状态发展，还是重新进入增殖阶段。这些结果不仅取决于细胞状态的类别，还受到应激反应网络中调控行为的控制，这些调控行为整合了细胞应激、代谢能力和质量控制机制。

这种观点将静息状态和衰老状态重新定义为连续体上的不同状态，这些状态的区别在于它们的稳定性以及所需的干扰程度。重要的是，这种重新定义并没有降低衰老的生物学复杂性。区分衰老细胞和静息细胞的特征，包括与衰老相关的分泌表型（SASP）、代谢重编程和染色质重塑，仍然被视为衰老程序中活跃的、依赖于具体环境的组成部分。在这个框架下，衰老不再被视为一种独特或特殊的细胞状态，而是细胞周期退出决策过程中的一种结果。因此，细胞命运可以更好地理解为损伤积累与质量控制系统维持重新激活能力之间的动态平衡。我们提出了一个“维持阈值模型”（ Maintenance Threshold Model，简称MTM），其中停滞状态的稳定性源于维持能力和累积的细胞应激之间的平衡。该模型认为，这些因素并非简单地共同作用，而是按顺序进行调控：蛋白质稳态和细胞器的维持能力决定了停滞的细胞是否能够完成分裂，而这与是否跨越Rb-E2F调控点无关。此外，模型还提出衰老细胞的持续存在受到两个独立的、对衰老敏感的阈值的影响：细胞自主的维持能力和非细胞自主的免疫监视。我们提出了一种治疗框架，包括三种策略：状态锁定、针对代谢不灵活性的干预以及程序劫持，这些策略利用细胞命运的可塑性来治疗癌症和应对衰老。这篇综述发展了一个以决策为中心的框架，在这个框架中，静息状态、衰老状态和增殖状态被视为由可调谐的调控阈值动态决定的稳定状态，而不是固定的终点。

几十年来，细胞衰老一直被视为一种终末性细胞命运，其特征是持续的增殖停滞和促炎性分泌程序。相比之下，静息状态则被视为一种可逆的、代谢受限的状态，它有助于维持组织稳态和干细胞的存活。最近在衰老生物学、干细胞生物学和癌症生物学领域的研究表明，停滞的细胞会不断评估自己是应保持这种可逆状态、向稳定的衰老停滞状态发展，还是重新进入增殖阶段。这些结果不仅取决于细胞状态的类别，还受到应激反应网络中调控行为的控制，这些调控行为整合了细胞应激、代谢能力和质量控制机制。

这种观点将静息状态和衰老状态重新定义为连续体上的不同状态，这些状态的区别在于它们的稳定性以及所需的干扰程度。重要的是，这种重新定义并没有降低衰老的生物学复杂性。区分衰老细胞和静息细胞的特征，包括与衰老相关的分泌表型（SASP）、代谢重编程和染色质重塑，仍然被视为衰老程序中活跃的、依赖于具体环境的组成部分。在这个框架下，衰老不再被视为一种独特或特殊的细胞状态，而是细胞周期退出决策过程中的一种结果。因此，细胞命运可以更好地理解为损伤积累与质量控制系统维持重新激活能力之间的动态平衡。我们提出了一个“维持阈值模型”（Maintenance Threshold Model，简称MTM），其中停滞状态的稳定性源于维持能力和累积的细胞应激之间的平衡。该模型认为，这些因素并非简单地共同作用，而是按顺序进行调控：蛋白质稳态和细胞器的维持能力决定了停滞的细胞是否能够完成分裂，而这与是否跨越Rb-E2F调控点无关。此外，模型还提出衰老细胞的持续存在受到两个独立的、对衰老敏感的阈值的影响：细胞自主的维持能力和非细胞自主的免疫监视。我们提出了一种治疗框架，包括三种策略：状态锁定、针对代谢不灵活性的干预以及程序劫取，这些策略利用细胞命运的可塑性来治疗癌症和应对衰老。这篇综述发展了一个以决策为中心的框架，在这个框架中，静息状态、衰老状态和增殖状态被视为由可调谐的调控阈值动态决定的稳定状态，而不是固定的终点。