神经退行性疾病中的铜代谢失调与铜死亡：代谢及炎症治疗靶点

《Biology Direct》：Copper dyshomeostasis and cuproptosis in neurodegenerative diseases: metabolic and inflammatory therapeutic targets

　　

摘要

铜代谢紊乱在神经退行性疾病中受到了越来越多的关注，但其在该疾病进展中的具体作用机制仍尚未完全明确。铜依赖性细胞死亡（cuproptosis）是一种受调控的细胞死亡形式，其特征是脂酰化的三羧酸（TCA）循环蛋白聚集以及铁-硫（Fe–S）簇蛋白的丢失，这一机制与由铜引发的非特异性氧化损伤有显著区别。在神经退行性病变中，铜依赖性细胞死亡应被视为一种依赖特定环境的线粒体损伤，其发生程度取决于铜的可用性、线粒体呼吸功能、蛋白质的脂酰化过程以及抗氧化系统的储备情况。铜代谢紊乱可能通过影响谷胱甘肽代谢、铁-硫簇的完整性和线粒体应激信号通路，从而增加细胞对铁死亡（ferroptosis）和细胞凋亡（apoptosis）的敏感性。现有证据还表明存在一个分层的作用机制：Nrf2–ATF4通路介导早期适应性反应，NF-κB–p53通路促进炎症反应和死亡过程的加剧，而HIF-1α–MTF1通路则调节血管和代谢系统的变化。神经细胞的易感性因疾病类型和区域的不同而有所差异；星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞和脑内皮细胞则决定了铜代谢紊乱是被缓冲还是进一步扩散。因此，我们将铜驱动的损伤视为一个具有疾病特异性和多细胞参与的过程，并探讨了基于生物标志物的方法，用于区分铜的过载、分布异常、利用障碍以及由此引发的炎症反应。